Download PDF

Eficienţa şi siguranţa stenturilor farmacologic active şi a stenturilor metalice la pacienţii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

La pacienţii cu infarct miocardic acut cu supradenive­lare de segment ST (STEMI) efectuarea angioplastiei coronariene percutane primare (PCI) reprezintă actual tratamentul de elecţie. Introducerea stenturilor me­talice (BMS) a dus la scăderea incidenţei restenozei co­ro­nariene comparativ cu angioplastia cu balon, iar stenturile farmacologic active (DES) au scăzut şi mai mult acest risc, cu toate că au fost asociate cu un risc de tromboză tardivă, în special prima generaţie de DES (sirolimus şi paclitaxel). Acest lucru este cu adevarat important la pacienţii cu STEMI care, spre deosebire de pacienţii cu angină pectorală stabilă, au o frecvenţă mai mare a trombozei intrasent datorită hiperactivităţii plachetare. Pentru a înlătura acest risc au fost dezvoltate alte tipuri de DES.
Metanaliza prezentată are ca obiectiv evaluarea diferenţelor dintre BMS, prima generaţie de DES şi a doua generaţie de DES în ceea ce priveşte siguranţa şi eficienţa, la pacienţii cu STEMI ce au efectuat PCI primară după 1 an de urmărire. DES luate în studiu au fost: stenturile cu sirolimus (SES), paclitaxel (PES), everolimus (EES) şi zotarolimus (ZES). Metaanaliza a inclus 22 de trialuri ce au totalizat un număr de 12453 de pacienţi.
Nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de orice cauză la 1 an sau mortalitatea car­diovasculară între diversele tipuri de stenturi. EES au fost asociate cu o incidenţă mai mică a endpointului composit de mortalitate la 1 an şi infarct miocardic, a trombozei intrastent certă sau probabilă faţă de BMS. SES au fost asociate cu o incidenţă mai mică a mortali­tății cardiovasculare la 1 an şi infactului miocardic faţă de BMS. Reducerea endpointului composit de mortalitate cardiovasculară şi infarct miocardic, precum şi a trombozei intrastent asociată cu EES faţă de BMS s-a înregistrat încă de la 30 de zile după eveniment şi s-a menţinut până la 2 ani. EES au fost asociate cu o in­cidenţă mai mică a trombozei intrastent la 1 an şi a end­pointului composit de mortalitate cardiovasculară şi infarct miocardic la 2 ani faţă de PES. În ceea ce priveşte necesarul de revascularizare a arterei incriminate SES au fost cele mai eficiente stenturi la 1 an, însă dacă analiza a fost extinsă dincolo de 1 an frecvenţa cea mai mică de revascularizare s-a înregistrat în cazul EES.
Dacă până acum studiile au arătat că utilizarea DES scade necesarul de revascularizare datorită scăderii restenozei intrastent, dar fără a avea un impact asupra evenimentelor cardiovasculare, această metaanaliză evidenţiază o diferenţă importantă între EES şi BMS în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor cardivoasculare majore la 1 an. Dat fiind faptul că tromboza intrastent are o incidenţă mai mare la pacienţii cu STEMI faţă de cei cu angină pectorală stabilă, faptul că EES scad tromboza intrastent poate avea un impact absolut mult mai important asupra mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu STEMI.
O altă concluzie importantă este faptul că stenturile de primă generaţie (SES şi PES) nu ar trebui considerate ca o categorie uniformă de stenturi farmacologic active datorită faptului că există diferenţe notabile între cele două. SES, dar nu şi PES, au determinat scăderea mortalităţii cardiovasculare la 1 an şi a infarctului miocardic, precum şi a necesarului de revascularizare faţă de BMS.
Astfel, la pacienţii cu STEMI, numeroase progrese au fost realizate prin trecerea de la BMS la prima generaţie de DES, ulterior la cea de-a doua generaţie de DES. În concluzie, dintre stenturile studiate în această metaanaliză, profilul de eficienţă şi siguranţă cel mai bun îl au stenturile cu everolimus.
(Palmerini T el al., Clinical Outcomes With Drug-Elu­ting and Bare-Metal Stents in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: Evidence From a Com­prehensive Network Meta-Analysis, J Am Coll Cardiol. 2013 Aug 6;62(6):496-504)(LP)

O nouă paradigmă pentru insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție prezervată

Există puține date privind modificările structurale și funcționale în insuficiența cardiacă cu fracție prezervată (ICFP), datorită lipsei prelevării țesutului miocardic la această categorie de pacienți. Studiile relevă modificări de tipul remodelare de tip concentric și disfuncție diastolică a ventriculului stâng (VS), caracteristice aces­tor pacienți.
Noua paradigmă pezentată de autori propune următoarele modificări: 1) comorbiditățile, în special obezi­tatea, induc status proinflamator sistemic; 2) acesta in­duce producerea de specii reactive de oxigen (SRO) de către celulele endoteliale, care limitează biodisponibi­li­tatea oxidului nitric pentru cardiomiocite; 3) biodisponibiltatea scăzută scade activitatea proteinkinazei G (PKG) cu 4) inducerea remodelării concentrice a VS și rigiditatea cardiomiocitelor. Ambele efecte induc depozitarea colagenului de către miofibroblaste și apariția difuncției diastolice a VS.
Cele mai importante comorbidități în ICFP sunt obezitatea, diabetul zaharat, boala pulmonară obstructivă cronică, boala renală și anemia. Ele se asociază cu status proinflamator, evidențiat prin nivele crescute ale IL6 și TNF alfa. Sunt crescuți și alți markeri inflamatori precum ST2 solubil și pentaxina 3.
Supraexpresia moleculelor de adeziune VCAM și E selectina activează migrarea subendotelială a leucocitelor circulante, iar citokinele proinflamatorii induc producția endotelială de SRO. Aceasta explică stresul oxidativ crescut în ICFP. Diabetul zaharat și unele procese fiziologice precum îmbătrânirea interferă direct cu producția endotelială de SRO. Răspunsul vasodilatator al circulației coronariene este redus, datorită inflamației și se corelează cu disfuncția diastolică a ventriculului stâng.
Biodisponibilitatea scăzută a oxidului nitric și nivelul ridicat al peroxinitritului scad guanilat ciclaza monofosfat (GCM), care nu este normalizată de peptidul natriuretic de tip B (BNP). Acesta este frecvent scăzut la bolnavii cu ICFP, subliniind observația că inhibarea neprilysinei previne reduce scăderea BNP. O dovadă indirectă este că, la șoareci, sildenafil previne hipertrofia cardiomiocitelor și fibroza interstițială prin creșterea activității PKG. La pacienții cu cardiomiopatie diabetică și remodelare concentrică a VS, sildenafil scade masa și volumul VS. Scăderea activității PKG în ICFP se corelează cu creșterea diametrului cardiomiocitelor, aceeași relație fiind demonstrată și în stenoza aortică. Calea de semnalizare NO-GMPc-PKG afectează relaxarea miocardică, prein reducerea recaptării calciului în reticulul sarcoplasmatic și creșterea calciului citosolic. Aceeași cale de semnalizare modulează rigiditatea miocardică. Adimistrarea de sildenafil câinilor hipertensivi scade rigiditatea diastolică a VS prin fosforilarea segmentului N2B a titinei. Aceasta este responsabilă de recoilul diastolic timpuriu și distensibilitatea diastolică tardivă a cardiomiocitelor.
Rigiditatea miocardică și fibroza contribuie la dis­funcția diastolică miocardică. Un studiu histologic recent relevă creșterea volumului de colagen și a expresiei colagenului de tip I datorită transformării fibroblaștilor în miofibroblaști, secundară inflamației endoteliului mi­crovascular.
Noua paradigmă pentru ICFP diferă față de ICFS, în care pierderea cardiomiocitelor prin apoptoză, autofagie sau necroză remodelează VS. Stresul parietal induce dezechilibrul între depozitarea şi degradarea colagenului în matricea extracelulară, cu apariția fibrozei. Biopsia endomiocardică evidențiază fibroză în ICFS, dar nu și în ICFP. Nivelele crescute de TNF alfa și IL 6 în ICFS se corelează cu clasa funcțională NYHA și cu fracția de ejecție scăzută. Deși miocarditele virale evoluează către ICFS, un studiu recent a observat prezența miocarditelor datorate parvovirusului în ICFP. Virusul nu a afectat cardiomiocitele, ci endoteliul coronarian, confirmând ipoteza că progresia ICFP este indusă de infla­mația endotelială.
Care sunt implicaţiile diagnsotice și terapeutice ale noii paradigme? Pentru diagnosticul ICFP noile para­dig­me recomandă efectuarea măsurătorilor antro­po­me­­trice, notarea comorbidităților, evaluarea răspun­­­su­lui vascular și recoltarea markerilor plasmatici infla­­­ma­­­tori. Trata­mentul ICFP trebuie să cupridă tra­­ta­men­­tul hiper­tensiunii arteriale și a disfuncției endo­te­­lia­le, prin utili­zarea donorilor de NO, inhibitori de PDE5, sub­stanțe antioxidative precum resveratrol și sta­­tine. Stu­diile V-HEFT1 și A-HEFT demonstrează îm­­bu­­nă­tă­țirea prog­nosticului în ICFS și ICFP prin uti­li­­za­rea izoso­r­bit dinitratului și a hidralazinei. Sildenafi­lul ame­lio­­rează disfuncția diastolică a VS în ICFP și în ICFS, îmbună­tățește statusul clinic în ICFS și scade hiper­ten­­siu­nea pulmonară în ICFP. Totuşi în studiul RELAX nu s-a observat efectul sildenafilului asupra capa­cită­ții de efort. Statinele au efect direct asupra endote­liului vascular prin reducerea anionului superoxid și resta­bilirea biodisponibilității ON. Într-un studiu recent statinele au scăzut mortalitatea în ICFP. Deși inhi­bitorii de enzimă de conversie ai angiotensinei și blocanții de receptori de ATII au efect macrovascular protector, nu implică și refacerea funcției endoteliale. O metaanaliză recentă a demonstrat lipsa unui efect sem­ni­ficativ asupra disfuncției endoteliale, în special în pre­zența comorbidităților.
În concluzie, în ICFP comorbiditățile contribuie la sta­tusul inflamator sistemic, care induce stresul oxidativ în microcirculația coronariană. Acesta scade biodispo­nibilitatea ON, scade activitatea PKG, cu apariția hipertrofiei cardiomiocitelor. Remodelarea miocardică este diferită în ICFP comparativ cu ICFS, în care se pro­duce moartea cardiomiocitelor datorită stresului oxi­dativ secundar ischemiei, infecției sau toxicității.
(Paulus WJ, Tschope C, A Novel Paradigm for Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Comorbidities Drive Myocardial Dysfunction and Remodeling Through Coronary Microvascular Endothelial Inflammation, J Am Coll Cardiol. 2013; 62:263–71)(DA)

Studiul MESA: valoarea prognostică a strainului miocardic circumferenţial pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace şi a evenimentelor cardiovasculare la indivizii asimptomatici

Strainul circumferenţial (Scc) al ventriculului stâng (VS) este un parametru sensibil al funcţiei miocardice regionale şi poate fi un marker precoce al disfuncţiei miocardice incipiente. Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) cardiacă este metoda de referinţă pentru determinarea Scc.
Studiul MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) a analizat rolul Scc, măsurat prin IRM cardiacă, ca element prognostic pentru apariţia insuficienţei cardiace (IC) şi a altor evenimente cardiovasculare majore, la indivizii asimptomatici, fără istoric de boală cardiovasculară. S-a urmărit de asemenea valoarea prognostică adiţională a asocierii Scc cu factorii de risc tradiţionali (vârstă, diabet zaharat, hipertensiune arterială) precum şi cu masa VS şi cu fracţia de ejecţie a VS (FEVS) la aceeaşi categorie de indivizi.
Cele şase centre participante din SUA au înrolat prospectiv 1768 indivizi asimptomatici cu vârste cuprinse între 45-84 ani (vârsta medie 65 ani, 47% femei), provenind din patru grupuri etnice diferite. Valoarea medie a FEVS a fost de 69±8% iar a indexului de masă a VS de 78,7±17,1 g/ m2. Durata studiului a fost de 5,5±1,3 ani.
Dintre participanţi, 39 (2,2%) au dezvoltat IC şi 108 (6.1%) evenimente cardiovasculare aterosclerotice. Dintre cei cu IC, 22 (56%) au dezvoltat IC cu FE <50%, 11 (28%) IC cu FE păstrată iar la restul nu s-a documentat valoarea FE. Valoarea medie a strainului miocardic circumferenţial global (Scc – global) a fost de – 17,0±2,4% iar a strainului miocardic circumferenţial în segmentele medii (Scc – mid) de – 17,5±2,7%. Indivizii cu o valoare medie a Scc – global mai mică în valoare absolută decât -16,3% au prezentat un risc mai mare a apariţie a IC (p=0,001). Pentru Scc – mid, o valoare mai mică de -16,9% s-a asociat cu un risc mai mare de apariţie a IC (p=0,002). Scc s-a corelat semnificativ cu stresul parietal telesistolic al VS (LVESWS) (p<0,001), ca index al postsarcinii VS. Scc – mid a prezis dezvoltarea IC independent de vârstă, de prezenţa diabetului zaharat, a hipertensiunii arteriale, a infarctului miocardic şi independent de indexul de masă a VS şi de FEVS (p=0,03). După ajustarea pentru LVESWS, cu toate că relaţia dintre cei doi parametri s-a atenuat, aceasta s-a menţinut semnificativă. În plus, valoarea predictivă pentru dezvoltarea IC a crescut atunci când Scc – mid a fost asociat cu factorii de risc, FEVS şi cu indexul de masă a VS. Strainul circumferenţial s-a asociat în mod semnificativ şi cu riscul producerii de evenimente cardiovasculare aterosclerotice, însă relaţia s-a atenuat după introducerea indexului de masă a VS.
Rezultatele acestui studiu atestă faptul că Scc regional reprezintă un parametru independent de prognostic al apariţiei IC simptomatice. Acesta este mai bine corelat cu stresul parietal decât alţi parametrii de performanţă miocardică. Este astfel susţinută utilizarea strainului miocardic ca metodă cu reproductibilitate bună pentru evaluarea funcţiei VS în studiile populaţionale. De asemenea acesta poate fi utilizat ca parametru adiţional pentru stratificarea riscului de IC subclinică la indivizii asimptomatici fără istoric de boli cardiovasculare.
Concluzia autorilor acestui studiu este aceea că Scc determinat prin IRM cardiacă, oferă informaţii prognostice robuste, independente şi adiţionale faţă de factorii de risc tradiţionali, indexul de masă a VS şi FEVS în ceea ce priveşte apariţia IC la indivizi asimptomatici fără istoric de boli cardiovasculare.
(Choi EY, Rosen BD, Fernandes VRS, et al. Prognostic value of myocardial circumferential strain for incident heart failure and cardiovascular events in asymptomatic individuals: the Multi-Ethnic Study of Aterosclerosis. Eur Heart J (2013) 34, 2354-2361) (AP)

Intervale de referință pentru grosimea intima-media carotidiană măsurată prin echo-tracking: relația cu factorii de risc cardiovascular

Grosimea intima-media (GIM) la nivelul arterelor carotide este un marker de boală cardiovasculară (CV), detectând afectarea aterosclerotică precoce subclinică. Utilizarea acesteia a fost însă condiționată de absența unor valori de referință. Autorii acestui articol publicat în European Heart Journal în 2013 au avut ca obiectiv stabilirea unor intervale de referință pentru valorile GIM, utilizând o metodă de măsurare cu acuratețe cât mai mare, și anume echo-tracking. De asemenea, autorii au evaluat relația dintre factorii de risc CV și percentilele de GIM carotidiană, permițând astfel compararea valorilor GIM între grupuri cu diferiți factori de risc CV și indivizii sănătoși.
Au fost incluși inițial în studiu 24.871 de subiecți (53% bărbați, cu vârsta cuprinsă între 15 și 101 de ani) din 24 de centre de cercetare mondiale. Pentru a genera valori normale în funcție de vârstă și gen, a fost selectată o sub-populație sănătoasă formată din indivizi care nu întruneau niciuna din condițiile următoare: 1) istoric de boală CV, 2) utilizarea medicației hipotensoare, hipocolesterolemice și/sau a antidiabeticelor, 3) hipertensiune arterială (definită ca presiunea sistolică ≥140 mmHg și/sau diastolică ≥90 mmHg), 4) fumători, 5) diabet zaharat, 6) colesterol total >6,2 mmol/L; HDL colesterol >1,17 mmol/L (pentru bărbați) și >1,30 (pentru femei), 7) indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m2. Această subpopulație a fost reprezentată de 4234 de indivizi sănătoși (53% femei), care au provenit din 21 dintre cele 24 de centre de cercetare mondiale. Pentru a defini populația sănătoasă au fost utilizate valori de referință similare cu cele din ghidurile curente. Această sub-populație sănătoasă a fost utilizată pentru a stabili ecuații dependente de gen pentru percentilele de GIM în funcție de vârstă. Cu ajutorul acestor ecuații au fost calculate scorurile Z de GIM carotidiană în diferite sub-populații de referință, permițând astfel o comparație standardizată între valorile observate și cele prezise (‘normale’) la indivizi cu aceeași vârstă și sex. GIM a fost măsurată prin echo-tracking la nivelul arterei carotide comune stângi și/sau drepte. În analiză au fost utilizate valorile medii ale acestor măsurători întrucât studiile publicate până acum nu au raportat diferențe între cele două locuri de măsurare.
În sub-populația sănătoasă, rezultatele studiului au arătat că GIM carotidiană a fost mai mare la bărbați față de femei (p<0,001), iar creșterea GIM cu vârsta a fost similară între cele două sexe (bărbați: 5,2 µm/an, femei: 5,0 µm/an, p=0,144).
În sub-populația fără boală CV și tratament anterior, tensiunea arterială (TA) [0,19 (95% CI: 0.16-0.22) la bărbați, respectiv 0,18 (0,15-0,21) la femei], fumatul [0,25 (0,19-0,31), respectiv 0,11 (0,04-0,18)], diabetul [0,19 (0,05-0,33), respectiv 0,19 (0,02-0,36)], raportul colesterol total-HDL colesterol [0,07 (0,04-0,10), respectiv 0,05 (0,02-0,09)] și IMC [0,14 (0,12-0,17), respectiv 0,07 (0,04-0,10)] au fost determinanți semnificativi statistic pentru GIM crescută atât la bărbați cât și la femei, rezultate în concordanță cu studiile anterioare. TA, fumatul și diabetul s-au corelat mai puternic cu GIM decât raportul colesterol total-HDL colesterol și IMC, sugerând că terapia pentru controlul acestor factori de risc CV este mai eficientă în reducerea GIM decât scăderea valorilor colesterolului și cea ponderală. Fumatul și IMC au fost determinanți ai GIM mai puternici la bărbați decât la femei (p=0,005 și p<0,001, respectiv).
În sub-populația cu boală CV prezentă anterior, TA a fost determinantul principal al scorurilor Z atât la bărbați cât și la femei. De asemenea IMC și medicația hipocolesterolemică au fost determinanți ai scorurilor Z, dar doar la bărbați.
Analizând dacă vârsta influențează asocierea dintre factorii de risc CV și scorurile Z ale GIM, autorii au obți­nut o interacțiune semnificativă doar între vârstă și TA sistolică în sub-populația sănătoasă, indiferent de sex (bărbați: p<0,001, femei: p=0,033). Acest lucru su­gerează că asocierea între TA sistolică și percentilele de GIM carotidiană este mai puternică la indivizii ne­tratați vârstnici decât la cei netratați tineri.
Acest studiu are bineînțeles și limitări pe care autorii le prezintă în câteva rânduri. Una dintre limitări este aceea că nu a fost evaluată influența rasei și a latitudinii asupra valorilor GIM carotidiene, câteva studii sugerând această asociere. De asemenea, în acest studiu au fost incluse măsurătorile GIM carotidiene utilizând doar echo-tracking (88%) sau tehnici similare (12%), aceste rezultate neputându-se aplica complet datelor obținute prin măsurarea GIM manuală sau automată. Diferențele în ceea ce privește tehnica utilizată de centrele de cercetare au fost standardizate ajustând GIM pentru toți factorii fiziologici/patologici care pot influența GIM, presupunând că diferențele reziduale au fost de origine metodologică. Totuși, această calibrare poate fi sub-optimală datorită nestandardizării măsurătorilor acestor factori.
În concluzie, autorii au estimat percentilele GIM carotidiene dependente de vârstă și gen într-o populație sănătoasă și au evaluat influența factorilor de risc CV asupra scorurilor Z, permițând astfel compararea valorilor GIM între grupuri cu diferiți factori de risc CV. Acest lucru ajută la interpretarea măsurătorilor obți­nute atât în cercetare cât și practica clinică curentă.
Engelen L, Ferreira I, Stehouwer CD, Boutouyrie P, Laurent S. Reference intervals for common carotid intima-media thickness measured with echotracking: relation with risk factors. Eur Heart J 2013; 34(30):2368-80. (AM)

Înlocuirea valvulară aortică transcateter – situaţia europeană actuală

Înlocuirea valvulară aortică transcateter a primit aprobarea legală europeană în anul 2007, iar de atunci numărul pacienţilor supuşi acestei proceduri a crescut exponenţial.
Studiul de faţă s-a desfăşurat în 11 ţări din Europa de Vest (Germania, Franţa, Italia, Elveţia, Marea Britanie, Spania, Portugalia, Olanda, Belgia, Danemarca, Irlanda) şi a căutat să evalueze gradul de utilizare al TAVI şi factorii care determină utilizarea heterogenă a acestei terapii. Studiul s-a desfăşurat în perioada ianuarie 2007 – decembrie 2011. Datele au fost preluate din registre naţionale cu baze de date ample şi prin utilizarea unor chestionare /interviuri telefonice.
Studiul a arătat că în perioada desfăşurării studiului 34.317 pacienţi au fost supuşi TAVI, existând o variaţie substanţială în ceea ce priveşte utilizarea acestei proceduri în diferitele țări europene luate în studiu: aproape jumătate din totalul procedurilor s-a efectuat în Germania (45,9%), în Italia 14,9% şi Franţa 12,9%. S-a observat de asemenea o largă variabilitate în numărul TAVI/million de locuitori. În Germania (88,7%) şi Portugalia (6,1%) s-au înregistrat cel mai ridicat, respectiv cel mai scăzut număr de implanturi/milion de locuitori.
Numărul centrelor în care se poate efectua înlocuirea valvei aortice transcateter a crescut de 9 ori, de la 37 câte se numărau în 2007 la 342 în 2011. În Germania (90) şi Italia (87) există cele mai multe centre TAVI, în timp ce în Portugalia, Irlanda şi Danemarca există câte 3 astfel de centre.
În 2011 s-a estimat că există 28.400 pacienţi în viaţă, care au beneficiat de TAVI şi 158.371 potenţiali candidaţi pentru această procedură. S-a înregistrat o variaţie anuală în ceea ce priveşte numărul de implanturi/centru. TAVI rămâne totuşi o terapie subutilizată în ţările vest europene cu o rată de penetrare (rata de utilizare a terapiei la pacienţii eligibili) estimată de 17,9%, aceasta putând fi explicată prin faptul că adoptarea unei noi tehnici terapeutice necesită timp, dovezi clinice solide, pregătirea corespunzătoare a personalului medical, pla­n­­ning financiar.
De asemenea studiul arată că indicii economici şi politica de rambursare a costurilor procedurii sunt strâns legate de utilizarea ei, aceştia putând explica variabilitatea în adoptarea TAVI în ţările europene luate în studiu.
În ciuda adoptării rapide a terapiei de înlocuire a valvei aortice transcateter în ţările vest europene, datele studiului arată că există totuși o deficienţă în tratamentul stenozei aortice severe la pacienţii cu risc chirurgical ridicat/prohibitiv.
Darren Myolotte, Ruben L.J. Osnabrugge, Stephan Windecker, et al. – Transcatheter Aortic Valve Replacement in Europe – Adoption Trends and Factors Influencing Device Utilization. J Am Coll Cardiol 2013; 62(3): 210-9 (RC).

Rubrică realizată de către Anca Mateescu, Anca Popară, Denisa Aşchie, Lucian Predescu, Roxana Cighi.