Download PDF

V. Chioncel1, F. Adam1, I. Sinescu2, Diana Păun3, Crina Sinescu1

Articol primit în data de 08 mai 2012. Articol acceptat la data de 14 mai 2012.

1 Spitalul Clinic de Urgenţă „Bagdasar Arseni”, UMF „Carol Davila” Bucureşti
2 Centrul de Chirurgie Urologică şi Transplant Renal Fundeni, UMF „Carol Davila” Bucureşti
3 Institutul de Endocrinologie „C. I. Parhon”, UMF „Carol Davila” Bucureşti

Dr. Valentin Chioncel, Spitalul Clinic de Urgenţă  „Bagdasar Arseni”, UMF „Carol Davila” Bucureşti

Rezumat: Mult timp văzute ca nişte rarităţi, formele de hipertensiune arterială de cauză suprarenală sunt cu siguranţă subdiagnosticate în multe părţi ale lumii. În cazul pacienţilor hipertensivi cu feocromocitom diagnosticul de certitudine reprezintă deseori o provocare pentru medicul generalist (uneori şi pentru cardiolog), iar evoluţia şi complicaţiile sunt de multe ori dramatice. Lotul studiat de 42 de pacienţi cu feocromocitoame a confirmat în general datele din literatură, atât în privinţa datelor demografice, cât şi a caracteristicilor clinice şi paraclinice. Hipertensiunea arterială a fost elementul central în feocromocitom, existând diferite relaţii între profilul hipertensiv şi nivelele de catecolamine. Indiferent de formă (paroxistică sau permanentă), hipertensiunea arterială a fost direct implicată în apariţia hipertrofiei ventriculare stângi şi a complicaţiilor cardiace și cerebrovasculare.
Cuvinte cheie: hipertensiune secundară, feocromocitom, metanefrine, hipertrofie ventriculară.

Abstract: Long time seen as some rare forms, hypertension due to adrenal are certainly underdiagnosed in many parts of the world. In hypertensive patients with pheochromocytoma accurate diagnosis is often a challenge for general practitioner (and sometimes for cardiologist too) and the evolution and complications are often dramatic. Our group of 42 patients with pheochromocytoma generally confirmed the literature data, in terms of demographic, clinical and laboratory characteristics. Hypertension was the central element in pheochromocytoma, with different relations between hypertensive profile and catecholamines levels. Regardless of the form (paroxysmal or permanent), hypertension was directly involved in the development of left ventricular hypertrophy and cardiac/cerebrovascular complications.
Keywords: secondary hypertension, pheochromocytoma, metanephrine, ventricular hypertrophy.

INTRODUCERE

Pacienţii cu hipertensiune arterială secundară de cauză suprarenală constituie un grup eterogen, atât prin prezentarea clinică, cât şi prin particularităţile legate de man­agement.
Feocromocitoamele sunt tumori neuroendocrine de­­ri­vate din ţesutul cromafin (localizate în 90% din ca­zu­ri la nivelul medulosuprarenalei), caracterizate prin secreţie excesivă de catecolamine şi care asociază semnele şi simptomele specifice ale hiperproducţiei catecolaminice.
Feocromocitomul este o cauză rară de hipertensiune arterială, prevalenţa lui printre cazurile de hipertensiune fiind de 0,3-1%1,2. Cu toate acestea, se asociază cu prezenţa unor forme severe, deseori maligne, de hipertensiune arterială, cu răspuns incomplet la terapia uzuală.
Diagnosticul este deseori dificil, implicând confirmarea biochimică a hiperfuncţiei adrenergice la pacienţii cu index clinic de suspiciune, precum şi evidenţierea tumorii prin investigaţii imagistice. Suspiciunea clinică de feocromocitom se întemeiază pe triada cefalee-palpitaţii-transpiraţii (Thomas-Roth-Kvale), însoţită deseori de hipertensiune.
Explorarea imagistică (CT sau RMN) are un rol foarte important, nu doar pentru localizarea tumorii (adrenală sau extraadrenală, unică sau bilaterală), ci şi pentru că oferă date utile în cazul suspiciunii de malignitate. Cu toate acestea, nu există criterii clinice, biochimice sau imagistice care să poată face cu acurateţe diagnosticul diferenţial dintre feocromocitoamele benigne şi cele maligne, rolul decisiv avându-l examenul histopatologic.
Evoluţia pacientilor cu feocromocitom este dictată de apariţia complicaţiilor cardiace şi cerebrovasculare, dar şi de prezenţa malignitaţii, mortalitatea în cazul acestora din urmă fiind de peste 80% la 5 ani3.
Pentru managementul feocromocitomului, rezecţia chirurgicală a tumorii reprezintă pasul decisiv, terapia medicamentoasă fiind utilă în controlul hipertensiunii şi (cu rezultate neconcludente) la formele maligne. Persistenţa hipertensiunii arteriale severe postoperator poate fi explicată prin rezecţia incompletă a tumorii, coexistenţa unei hipertensiunii esenţiale, ligatura accidentală a arterei renale sau prezenţa formelor extraadrenale sau maligne.

OBIECTIVELE STUDIULUI

Evaluarea caracteristicilor demografice, clinice şi paraclinice ale pacienţilor cu hipertensiune arterială secundară şi feocromocitom.

METODOLOGIE

Lotul studiat a cuprins 42 de pacienţi diagnosticaţi cu hipertensiune arterială secundară şi feocromocitom, ce au fost internaţi consecutiv la Centrul de Chirurgie Urologică şi Transplant Renal Fundeni, în perioada 2004-2009, în vederea intervenţiei chirurgicale. Pacienţii au fost diagnosticaţi la Clinica de Cardiologie a Spitalului „Bagdasar Arseni”, la Institutul „C. C. Iliescu” şi Institutul de Endocrinologie „C. I. Parhon”.
Studiul a fost retrospectiv, observaţional, incluzând pacienţi diagnosticaţi cu feocromocitom pe baza determinărilor biologice ale excesului de metanefrine (sanguine sau urinare) şi investigaţiilor imagistice (CT, RMN, scintigrafie MIBG).
Protocolul de evaluare iniţială a inclus examenul clinic, electrocardiograma, Holter TA, ecografie cardiacă şi determinări seriate ale metanefrinelor plasmatice sau urinare. Măsurătorile ecocardiografice au inclus fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi parametrii reprezentativi pentru hipertrofie ventriculară: indexul de masă ventriculară (IMVS) şi îngroşarea relativă a pereţilor ventriculari (RWT). S-au folosit metodele de calcul cunoscute: IMVS (M-mod)= ((1.05 x [(DTD + PP + SIV)3 – DTD3] – 13.6))/m2, valori normale 91±20 g/m2, iar RWT (M-mod)= [(PP + SIV) /2]/ DTD, valori normale 0.33 – 0.44 (4).
Determinarea plasmatică şi urinară a catecolaminelor şi a metaboliţilor s-a efectuat în laboratorul Spitalului Fundeni, laboratorul Institutului „C. I. Parhon” sau 2 laboratoare private, certificate ISO.
S-a folosit metoda ELISA de tip competitiv pentru determinarea metanefrinelor plasmatice, respectiv cromatografie de lichide sub înaltă presiune pentru dozarea metanefrinelor urinare sau metoda cromatografică-spectrofotometrică pentru acidul vanilmandelic urinar.
Sugestive pentru diagnosticul de feocromocitom au fost valorile situate de cel puţin 4 ori peste limita superioară a normalului.
Postoperator pacienţii au fost evaluaţi la 2 săptămâni, 6 luni şi 1 an, prin examen clinic si electrocardiografie. La 2 săptămâni şi 1 an după operaţie au fost repetate determinările metanefrinelor, iar ecografia cardiacă a fost repetată la 6 luni.
Bolnavii au fost urmăriţi pe o perioadă de timp cuprinsă între 26 luni şi 6 ani, cu o valoare medie de 4,1 ani. S-au pierdut din evidenţă doi pacienţi care nu au mai revenit la controalele recomandate.

Rezultate

În perioada menţionată pentru înrolarea pacienţilor, populaţia studiată a reprezentat o proporţie de ~1 la 150 de intervenţii din patologia chirurgicală a Centrul de Chirurgie Urologică şi Transplant Renal Fundeni.
Din punct de vedere demografic, vârsta medie în lo­tul de studiu a fost de 43,4 ani, iar raportul femei/băr­baţi a fost de 1,62:1 (26 femei şi 16 bărbaţi), predo­minenţa sexului feminin păstrându-se şi la analiza lotului pe grupe de vârstă, exceptând decadele extreme de vârstă.
Analiza lotului pe grupe de vârstă a evidenţiat o distribuţie mai densă a pacienţilor între 31 şi 50 ani (Figura 1). Vârsta la care s-a pus diagnosticul a fost cuprinsă între 14 şi 65 ani, cu o vârstă medie 43,1 ani; diagnosticul s-a pus mai devreme în cazul sexului feminin decât în cazul sexului masculin, fără ca diferenţa să fie semnificativă statistic.

Tabelul 1. Sensibilitatea şi specificitatea testelor biochimice

Figura 1. Repartiţia pe grupe de vârstă a feocromocitoamelor.

Din punct de vedere al prezentării clinice, pacienţii din lotul studiat au avut o diversitate de semne şi simptome (Tabelul 2).

Tabelul 2. Semne şi simptome întâlnite la pacienţii cu feocromocitom

Formele clinice de manifestare ale HTA întâlnite în lotul studiat au fost: forma permanentă (cu valori mari sistolice, dar şi diastolice) (47,6%), şi variantele cu salturi paroxistice simptomatice, cu răspuns dificil la tratament, suprapuse pe un fond de HTA susţinută (40,5%) sau paroxisme ale TA la pacienţi normotensivi în afara acceselor (11,9%); nu am luat în calcul forma cu normotensiune/hipotensiune ortostatică (mai rar în­tâl­nită), având în vedere scopul studiului, cantonat în sfe­ra hipertensiunii.
Doi pacienţi au prezentat neoplazie endocrină multiplă – sindromul MEN 2A, care include, pe lângă feocromocitom, carcinom medular tiroidian şi hiperpa­ratiroidism. Aceştia au prezentat, pe lângă semnele specifice feocromocitomului, şi manifestări secundare hipotiroidiei şi hipercalcemiei.
Diagnosticul de feocromocitom s-a pus combinând suspiciunea clinică cu probele biologice specifice şi explorările imagistice concludente (formaţiuni adrenale/extraadrenale).
Testele biologice utilizate cel mai frecvent au fost metanefrinele plasmatice fracţionate, metanefrine urinare/24 ore, catecolamine plasmatice şi acidul vanilmandelic sanguin; mai rar s-a lucrat Cromogranin A (2 cazuri), iar într-un caz s-a efectuat testul de provocare la Clonidină.
Au fost determinate metanefrinele plasmatice la 37 de pacienţi, metanefrinele urinare fracţionate/24 de ore la 16 bolnavi, acidul vanilmandelic urinar la 8 pacienţi, iar catecolaminele plasmatice la 4 cazuri.
Valorile obţinute au fost următoarele (Tabelul 3):

Tabelul 3. Valori medii ale metanefrinelor plasmatice şi urinare

Pentru confirmarea imagistică a feocromocitomului, 31 dintre cei 42 de pacienţi au făcut tomografie computerizată, iar 14 au fost examinaţi prin rezonantă magnetică nucleară. Chiar dacă ambele investigaţii imagistice au sensibilitate crescută (5) pentru detectarea tumorilor secretante de catecolamine, folosirea uneia sau celeilalte explorări a fost influenţată, în general, de disponibilitatea şi de experienţa locală a centrului. Iniţial explorarea imagistică s-a focalizat pe abdomen şi pelvis, iar în cazul nedetectării unei mase tumorale la acest nivel (atunci când indexul de suspiciune a fost înalt), investigaţia a urmărit structurile toracice şi cervicale. În două cazuri localizarea extraadrenală a feocromocitomului (paragangliomului) s-a făcut prin scintigrafie cu I123-MIBG (efectuată în afara ţării), ce a identificat tumori cromafine în mediastin şi la nivelul gâtului. Nu s-au putut efectua (datorită lipsei disponibilităţii) alte investigaţii imagistice de tip PET sau Octreoscan.
În 5 cazuri am găsit feocromocitoame bilaterale, în analiză luându-se tumora cu cele mai mari dimensiuni dintre cele două.
Dintre cei 21 de pacienţi, 5 au prezentat forme extraadrenale de feocromocitom (paragangliom), cu localizare la nivelul vezicii urinare (2 pacienţi), gâtului (2 pacienţi) sau mediastin (un pacient).
Vechimea hipertensiunii arteriale în momentul diagnosticului a fost în medie de 2,77 ani, cu variaţii mari în funcţie de grupul de vârstă: 1,2 ani la grupul celor sub 40 de ani, 3,22 ani la cei între 40-60 de ani şi respectiv de 6,5 ani la pacienţii peste 60 de ani.
La cei cu hipertensiune arterială permanentă, am observat nivele crescute predominant ale normetanefrinei plasmatice/urinare, în schimb, la pacienţii cu paroxisme ale tensiunii arteriale am găsit – în proporţii similare – concentraţii crescute atât ale metanefrinei/epinefrinei (plasmatice/urinare), cât şi ale normetanefrinei/norepinefrinei.
În 6 cazuri am dozat metanefrinele plasmatice fracţionate în afara şi în timpul crizei de feocromocitom şi am observat nivele crescute în medie cu 68% faţă de valorile bazale (Figura 2).

Figura 2. Valori medii ale normetanefrinei plasmatice în criza de feocromocitom

La pacienţii urmariţi a fost studiată relaţia dintre severitatea hipertensiunii (exprimată prin valorile tensiunii arteriale medii şi ale tensiunii arteriale sistolice) şi hiperfuncţia adrenergică, însă nu am gasit nicio corelaţie între nivelul catecolaminelor/metanefrinelor plasmatice şi valorile TA (Figura 3).

Figura 3. Lipsa de relaţie între nivelul metanefrinelor serice şi valorile TA

De altfel, datorită expunerii prelungite a receptorilor adrenergici la catecolamine, apare o desensibilizare a acestor receptori şi – ca urmare – răspunsul tisular la catecolamine e inconstant, iar reacţia hipertensivă nu va fi proportională cu concentraţia hormonală6.
Toţi pacienţii au făcut electrocardiograme, iar 39 dintre ei au efectuat cel puţin o ecografie cardiacă.
Prezenţa hipertrofiei ventriculare stângi a fost detectată electrocardiografic într-un procent de 38,1%, 16 dintre cei 42 de bolnavi prezentând criterii electrice de hipertrofie după scorul Romhilt Estes (cel puţin 4 puncte).
La ecocardiografie, 14 dintre cei 39 pacienţi examinaţi (35,89%) prezentau criterii de hipertrofie ventriculară stângă (Index masă VS >111 g/m2 şi RWT >0.44). Pentru întreg lotul de studiu, valoarea medie a IMVS a fost de 116 g/m2, iar RWT a fost de 0,4. În grupul pacienţilor cu hipertrofie ventriculară, IMVS a fost 183 g/m2, iar RWT a fost 0,51.
Am observat o asociere între nivelele crescute de normetanefrine plasmatice şi prezenţa hipertrofiei ventriculare, atât electrică, cât şi cea definită prin criteriile ecografice (Figura 4 şi 5). Nu acelaşi lucru se poate spune şi despre metanefrine, nivelul acestora fiind similar la pacienţii cu hipertrofie şi la cei fără hipertrofie ventriculară.

Figura 4. Metanefrine şi normetanefrine plasmatice în relaţie cu HVS electric

Figura 5. Metanefrine şi normetanefrine plasmatice în relaţie cu HVS ecografic

Dintre cei 14 pacienţi cu hipertrofie ventriculară, 2 pacienţi aveau disfuncţie sistolică de ventricul stâng, reversibilă la evaluarea ecocardiografică efectuată după 7 zile. În acest caz, descărcarea excesivă de catecolamine pe un cord neadaptat prin hipertrofie poate constitui explicaţia cea mai probabilă pentru reversibilitatea rapidă a funcţiei sistolice a ventriculului stâng .
Nu a fost găsit niciun caz de hipertrofie apicală de ventricul stâng, toţi cei 5 pacienţi prezentând hipertrofie concentrică ventriculară.

DISCUŢII

Deşi feocromocitomul reprezintă o patologie rară, primul pas cu adevărat important este să luăm în considerare această tumoră atunci când ne gândim la o posibilă cauză de hipertensiune arterială secundară.
Confirmarea diagnosticului necesită dovada biochimică a unei producţii exagerate de catecolamine. Determinarea nivelului catecolaminelor urinare a fost mult timp testul cel mai utilizat, însă, datorită acurateţii scăzute a acestei metode, în prezent, măsurarea în urină sau în sânge a metaboliţilor catecolaminici reprezintă metodele recomandate pentru diagnosticul feocromocitomului7. Conform cu datele din literatură, secreţia excesivă de norepinefrină determină de obicei hipertensiune arterială permanentă8,9, pe când în formele cu salturi hipertensive paroxistice decelăm concentraţii crescute atât de norepinefrină, cât şi de epinefrină10.
Opinia experţilor sugerează că investigaţiile imagistice pentru localizarea feocromocitomului trebuie iniţiate doar după ce există dovezi clinice ale prezenţei tumorii suprarenale.
După localizarea tumorii (adrenale/extraadrenale), este necesară deseori continuarea investigaţiilor pen­tru precizarea caracterului malign sau ereditar al feo­cro­mo­citomului. Dacă pentru stabilirea malignitaţii, exa­menul histopatologic este decisiv, evidenţierea ca­ra­c­terului ereditar necesită teste genetice specifice. Feo­cro­mocitoamele ereditare pot fi cauzate de mutaţii la nivelul a 5 gene dovedite până acum ca fiind implicate in apariţia tumorilor cromafine: RET, VHL, NF1, SDHB, SDHD, iar predispoziţia ereditară pentru feocromocitom este de 20-30%. Cu toate acestea, experţii nu recomandă o testare genetică de tip screening la pacienţii cu tumori cromafine (măsura fiind vazută ca fiind non-cost-eficientă).
Explorarea funcţiei cardiace (ECG, ecografie, Holter TA) este obligatorie la toţi pacienţii cu feocromocitom, prezenţa hipertensiunii arteriale greu controlabile determinând deseori hipertrofie ventriculară stângă (vizibilă electrocardiografic sau ecografic).
Din punct de vedere demografic, eşantionul studiat a avut un procent mai mic de bărbaţi, în contrast cu datele din literatură, care descriu distribuţie egală între cele doua sexe1,2. Datele statistice raportate în literatură au arătat şi că feocromocitoamele pot apărea practic la orice vârstă, dar că sunt mai frecvente (ca şi carcinoamele corticosuprarenale) în decadele 4 şi 5 de vârstă11-14.
Relaţia între profilul hipertensiunii şi nivelele de catecolamine este deasemenea similară cu observaţiile raportate în diverse lucrări15,16, ca şi decelarea unor concentraţii catecolaminice crescute în timpul crizei de feocromocitom10.
Prevalenţa hipertrofiei ventriculare stângi în lotul studiat este similară datelor din celelalte studii, hipertrofia electrică fiind descrisă în 27-36% din cazuri, pe când criteriile ecografice au fost prezente în 25-41% dintre pacienţii cu feocromocitom17-19.
Pacienţii cu normetanefrine plasmatice crescute prezintă mai frecvent hipertensiune arterială permanentă, această asociere fiind unul din motivele care explică prezenţa mai frecventă a hipertrofiei ventriculare la aceşti pacienţi.
De asemenea, literatura descrie suficiente cazuri de pacienţi cu feocromocitom la care au fost observate modificări ecografice în timpul descărcărilor catecolaminice, reversibile ulterior20-23; sunt menţionate deasemenea şi cazuri de cardiomiopatie TakoTsubo la pacienţi cu feocromocitom24,25 sau – mai recent – un caz de cardiomiopatie TakoTsubo inversată26.
Prezenţa malignităţii modifică sever prognosticul pacienţilor: dacă la feocromocitoamele benigne profilul de risc este legat de parametri clinico-biologici (ca hipertrofia ventriculară, nivelul tensiunii arteriale sau al catecolaminelor), la formele maligne prognosticul vital este legat de numărul, localizarea şi dimensiunile metastazelor.

CONCLUZII

În ceea ce priveşte ţara noastră, probabil că feocromocitomul este în continuare subdiagnosticat, patologia suprarenală fiind mai dificil de dovedit atunci când se explorează un nou caz de hipertensiune arterială. Cauzele ar putea fi atât testele specifice de diagnostic biochimic (metanefrinele plasmatice sau urinare), care nu sunt încă larg accesibile, dar şi explorările imagistice: lipsa investigaţiilor de tip metabolic pentru localizarea tumorilor extraadrenale, multiple sau metastazelor (MIBG, PET) şi poate, în unele centre, disponibilitatea mai restrânsă chiar a investigaţiilor imagistice standard pentru feocromocitom: tomografia computerizată sau rezonanţa magnetică nucleară. Deasemenea, probabil că evaluarea riscului de transmitere ereditară sau de malignitate este incompletă, atâta vreme cât nu sunt larg disponibile testele genetice pentru depistarea eventualelor mutaţii la nivelul celor 5 gene discutate.
Observăm multe asemănări în privinţa profilului clinic şi a datelor paraclinice ale pacienţilor cu feocromocitoame din lotul studiat faţă de cazurile descrise în literatură; diferenţele provin poate din disponibilitatea mai largă a metodelor de diagnostic biochimic şi imagistic, permiţând astfel o identificare mai precisă a pacienţilor şi o adresare mai rapidă către chirurgie.
Limita principală a studiului este reprezentată de nu­mărul relativ mic de pacienţi, nepermiţând astfel o prelucrare statistică completă. De altfel, multe dintre stu­dii­le de referinţă privind această patologie au inclus loturi cu dimensiuni cuprinse între 19 şi 439 paci­enţi1,27-30.
Studiul a fost retrospectiv şi datele colectate au reprodus informaţiile înregistrate în documentele medicale ale pacienţilor, fără a exista posibilitatea verificării acurateţii acestora.
Tensiunea arterială sistolică (parametru vital şi care a permis diagnosticarea acestor pacienţi) este o dată cu mare variabilitate biologică, dar este şi legată de tehnica de măsurare; nu a existat însă un protocol standardizat de măsurare a sa în criza de feocromocitom.
O altă limitare a studiului ţine de explorarea incompletă a unor bolnavi, motivul principal fiind legat de lipsa de complianţă a unor pacienţi în respectarea controalelor recomandate.
În ciuda limitelor prezentate, lotul celor 42 de pacienţi consecutivi urmăriţi în studiul nostru constituie, probabil, un eşantion util în evaluarea patologiei tumorilor cromafine din ţara noastră.

Conflicte de interese: niciunul.

Bibliografie

1. Anderson, G.H., Jr., Blakeman, N., and Streeten, D.H. (1994) The Effect of Age on Prevalence of Secondary Forms of Hypertension in 429 Consecutively Referred Patients. J Hypertens 12: 609–615.
2. McNeil, A.R., Blok, B.H., Koelmeyer, T.D., Burke, M.P., and Hilton, J.M. (2000) Phaeochromocytomas Discovered During Coronial Autopsies in Sydney, Melbourne and Auckland. Aust N Z J Med 30: 648–652.
3. John, H., Ziegler, W.H., Hauri, D., and Jaeger, P. (1999) Pheochromo­cy­tomas: Can Malignant Potential Be Predicted? Urology 53: 679–683.
4. Murilo Foppa*, Bruce B Duncan and Luis EP Rohde Echocardiography-based left ventricular mass estimation. How should we define hypertrophy?Cardiovascular Ultrasound 2005, 3:17 doi: 10.1186/1476-7120-3-17
5. Karel Pacak; Graeme Eisenhofer; Håkan Ahlman; Stefan R Bornstein; Anne-Paule Gimenez-Roqueplo; Ashley B Grossman; Noriko Kimura; Massimo Mannelli; Anne Marie McNicol; Arthur S Tischler Pheochromocytoma: Recommendations for Clinical Practice from the First International Symposium Posted: 03/21/2007; Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(2):92-102 Loh KC et al. Phaeochromocytoma: a ten year survey. Q J Med 1997;90:51;
6. Walther MM, Keiser HR, Linehan WM Pheochromocytoma: evaluation, diagnosis, and treatment. 1999 World J Urol 17:35–39
7. Graeme Eisenhofer, Harry Keiser, Peter Friberg, Eva Mezey, Bhargava Hiremagalur, Todd Ellingson, Sushil Duddempudi and Jacques W.M. Lenders, Plasma Metanephrines Are Markers of Pheochromocytoma Produced by Catechol-O- Methyltransferase Within Tumors -The Journal of Clinical Endocrinology & MetabolismJune 1, 1998 vol. 83 no. 6 2175-2185
8. Nakada T, Furuta H, Katayama T (1988) Catecholamine metabolism in pheochromocytoma and normal adrenal medullae. J Urol 140: 1348–1351;
9. Lance JW, Hinterberger H (1976) Symptoms of pheochromocytoma, with particular reference to headache, correlated with catecholamine production. Arch Neurol 33:281–288
10. Page LB, Raker JW, Berberich FR. Pheochromocytoma with predominant Epinephrine secretion. Am J Med 1969;47:648–652.
11. Genest J, Kuchel O, Hamet P, Cantin M, eds. Hypertension: physiopathology and treatment – Pheochromocytoma., 2nd Ed. New York: McGraw-Hill; 947–963; 1983.
12. Loh KC et al. Phaeochromocytoma: a ten year survey. Q J Med 1997;90:51;
13. Stenstrom G, Svardsudd K. Pheochromocytoma in Sweden 1958-1981. An analysis of the National Cancer Registry Data. Acta Med Scand. 1986;220(3):225-32.
14. Walther MM, Keiser HR, Linehan WM Pheochromocytoma: evaluation, diagnosis, and treatment. 1999 World J Urol 17:35–39
15. Smythe GA, Edwards G, Graham P, Lazarus L 1992 Biochemical diagnosis of pheochromocytoma by simultaneous measurement of urinary excretion of epinephrine and norepinephrine. Clin Chem 38:486–492
16. Bravo, E.L. and Tagle, R. (2003) Pheochromocytoma: State-of-the-Art and Future Prospects Endocr Rev 24: 539–553.Genest J, Kuchel O, Cantin M, eds. Hypertension: physiopathology and treatment – Pheochromocytoma., 2nd Ed. New York: McGraw-Hill; 947–963; 1983.
17. Stein PP, Black HR.A simplified diagnostic approach to pheocromocytoma. A review of the literature and report of one institution’s experience. Medicine (Baltimore) 1991;70:46-66.
18. Shub C, Cueto-Garcia L, Sheps S, Ilstrup DM, Tajik A. Echocardiographic findings in pheochromocytoma. Am J Cardiol 1986;57:971-5;
19. Jae-Hyeong Park,Kyu Seop Kim, Ji-Young Sul, Sung Kyun Shin, Hwan Lee, MD, Si Wan Choi, Jin-Ok Jeong, In-Prevalence and Patterns of Left Ventricular Dysfunction in Patients with Pheochromocytoma J Cardiovasc Ultrasound 2011; 19(2): 76-82
20. Yamanaka O, Yasumasa F, Nakamura T, Ohno A, Endo Y, Yoshimi K, Miura K, Yamaguchi H. “Myocardial stunning”-like phenomenon during a crisis of pheochromocytoma. Jpn Circ J 1994;58:737-42.
21. Shaw TR, Rafferty P, Tait GW. Transient shock and myocardial impairment caused by phaeochromocytoma crisis. Br Heart J 1987;57:194-8.
22. Schuiki ER, Jenni R, Amann FW, Ziegler WH. A reversible form of apical left ventricular hypertrophy associated with pheochromocytoma. J Am Soc Echocardiogr 1993;6:327-31.
23. Takizawa M, Kobayakawa N, Uozumi H, Yonemura S, Kodama T, Fukusima K, Takeuchi H, Kaneko Y, Kaneko T, Fujita K, Honma Y, Aoyagi T. A case of transient left ventricular ballooning with pheochromocytoma, supporting pathogenetic role of catecholamines in stress-induced cardiomyopathy or takotsubo cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2007 Jan 2;114(1):e15-7
24. Lassnig E, Weber T, Auer J, Nömeyer R, Eber B. Pheochromocytoma crisis presenting with shock and tako-tsubo-like cardiomyopathy. Int J Cardiol 2009; 134:e138-40;
25. Kim EM, Park JH, Park YS, Lee JH, Choi SW, Jeong JO, Seong IW. Catecholamines may play an important role in the pathogenesis of transient mid- and basal ventricular ballooning syndrome. J Korean Med Sci 2008;23:898-902
26. Kim S, Yu A, Filippone LA, Kolansky DM, Raina A. Inverted-Tako­­-tsubo pattern cardiomyopathy secondary to pheochromocytoma: a clinical case and literature review. Clin Cardiol 2010;33:200-5
27. Schiavi F, Boedeker CC, Bausch B, Peçzkowska M, Gomez CF, Strassburg T, Pawlu C, Buchta M, Salzmann M, Hoffmann MM, Berlis A, Brink I, Cybulla M, Muresan M, Walter MA, European-American Paraganglioma Study Group Predictors and prevalence of paraganglioma syndrome associated with mutations of the SDHC gene. JAMA. 2005;294(16):2057.
28. Stenstrom G, Svardsudd K 1986 Pheochromocytoma in Sweden 1958–1981. An analysis of the National Cancer Registry data. Acta Med Scand 220:225–232
29. Bhansali, Anil; Behera, Arunanshu; Singh, Shravan Kumar; Menon, Anil Shankar; Khandelwal, Niranjan; Das Radotra, Bishan Pheochromocytoma: A Study of 95 Patients Endocrinologist: January/February 2009 – Volume 19 – Issue 1 – pp 19-23
30. Melicow MM. One hundred cases of pheochromocytoma (107 tumors) at the Columbia-Presbyterian Medical Center, 1926–1976: a cli­nico­p­athological analysis. Cancer 1977; 40: 1987-2004.