Download PDF

Carmen Ginghină1, Elena-Laura Antohi2, Ruxandra Jurcuţ1, Laura Dima1

Articol primit la data de 17 iulie 2011. Articol acceptat la data de 15 august 2011.

1 Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare “Prof. Dr. C.C. Iliescu”, UMF Carol Davila Bucureşti
2 Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare “Prof. Dr. C.C. Iliescu”

Prof. Dr. Carmen Ginghină, Clinica de Cardiologie, Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare “Prof. Dr. C.C. Iliescu”, Şos. Fundeni 258, Sector 2, 022328, Bucureşti
Email: carmenginghina2010@gmail.com

Rezumat: Deşi, la nivel global se constată o îmbătrânire a populaţiei, iar afecţiunile tromboembolice au prevalenţă crescută la segmentul geriatric, tratamentul antitrombotic corect nu este suficient standardizat şi comportă numeroase dificultăţi. Articolul prezent îşi propune să ia în discuţie particularităţile biologice şi farmacologice ale pacienţilor vârstnici, efectele, indicaţiile şi recomandările de ghid ale diferitelor clase de medicaţie antitrombotică specific pentru vârstă avansată.
Cuvinte cheie: vârstnici, risc hemoragic, tratament antiagregant, tratament anticoagulant

Abstract: Although, globally, there is a steady increase in the ageing population and thromboembolic disease has a high prevalence in this geriatric segment, the correct antithrombotic treatment is not yet sufficiently standardized and raises difficulties. This article discusses the pharmacological and biological features of the elderly, the effects, indications and guideline recommendations for the different antithrombotic medications with specific application in elderly patients.
Keywords: elderly, bleeding risk, antiplatelet therapy, anticoagulant treatment

Creşterea speranţei de viaţă în ţările industrializate şi în curs de dezvoltare conduce la o accelerare a îm­bătrânirii populaţiei. În acelaşi timp, vârsta constituie unul din cei mai importanţi factori de risc pentru bolile cardiovasculare. În acest context, cardiologii se confruntă cu dificultăţile instituirii şi conducerii unui tratament, predominant farmacologic la populaţia geriatrică, corect şi în concordanţă cu ghidurile în vigoare.
Aceste dificultăţi rezidă pe de o parte din faptul că nu există un consens privind definiţia noţiunii de vârstnic. Majoritatea datelor din literatură încadrează în această categorie pacienţii peste 65 de ani, dar geriatrii şi gerontologii consideră că modificările fiziopatologice majore apar începând cu 75 de ani1. Pe de altă parte, în mod paradoxal, acest segment populaţional a fost subreprezentat în trial-urile clinice care evaluează patologia cardiovasculară (ex. deşi se estimează că aproximativ 40% din pacienţii spitalizaţi pentru sindroame coronariene acute au vârste peste 75 ani, totuşi sunt subreprezentati cu aproximativ 50% relativ la prevalenţa lor în populaţia generală cu sindroame coronariene acute). În plus, datele sunt şi mai puţine pentru femeile vârstnice2. În al treilea rând, în ceea ce priveşte tratamentul antitrombotic, deşi prevalenţa condiţiilor medicale predispozante la risc tromboembolic creşte odată cu vârsta, la vârstnici există o subutilizare şi o ten­dinţa la supradozare3-5.
Problema tratamentului antitrombotic la vârstnici se poate aborda din mai multe perspective. Ar fi ideal să putem răspunde la trei întrebări fundamentale:
– Care sunt particularităţile biologice şi farmacologice ale vârstnicilor?
– Ce se ştie despre efectele specifice ale medicaţiei antitrombotice la aceasta vârstă?
– Există indicaţii particulare ale antitromboticelor la vârstnici în diferite afecţiuni?

Care sunt particularităţile biologice şi farmacologice ale vârstnicilor?

Mai multe studii au investigat în ultimii ani modificările legate de vârstă ale sistemului hemostatic. Astfel, există o tendinţă spre procoagulare (prin creşterea nive­lului fac­torilor de coagulare) şi scădere a activităţii fibrinoli­tice, concomitent cu creşterea reactivităţii plachetare (s-a sugerat că modificarea compoziţiei membranei pla­chetare se asociază cu accentuarea răspunsului la sti­muli proagreganţi). La acestea se adaugă răspunsul vascular inadecvat datorat disfuncţiei endoteliale şi scăderii capacităţii de regenerare a endoteliului, şi impreună explică incidenţa crescută a fenomenelor tromboembolice la pacientul vârstnic4,6.
Alte modificări fiziologice asociate îmbătrânirii pot afecta farmacocinetica şi farmacodinamica celor mai utilizate medicamente cu ţintă cardiovasculară. Sunt modificări ale distribuţiei (prin scăderea masei corporale, a proporţiei de apă, a albuminei plasmatice, cu alterarea relativă a perfuziei oraganelor), metabolismului (prin scăderea masei hepatice, a fluxului hepatic şi a capacităţii hepatice de metabolizare) şi excreţiei (scăderea ratei de filtrare glomerulară)1. Farmacodinamica medicamentelor este de asemenea influenţată de modificări ale răspunsului direct tisular. Pentru anticoagulante există o sensibilitate crescută care poate conduce la un risc mai mare de sângerare1,7.
Un aspect important îl constituie polimedicaţia, con­secinţă a prevalenţei mai mari a comorbidităţilor la această vârstă, şi care expune pacienţii la risc crescut pentru interacţiuni medicamentoase (atât de tip medicament-medicament cât şi medicament-boală), reacţii adverse şi cu impact asupra complianţei şi costurilor1.

Ce se ştie despre efectele specifice ale medicaţiei antitrombotice la această vârstă?

Terapia antiagregantă plachetară

Aspirina. Administrarea aspirinei la pacienţi vârstnici este grevată de complicaţii hemoragice (incluzând accidentele vasculare cerebrale hemoragice şi sângerările gastro-intestinale) chiar la doze mici, şi acest lucru ridică un important semn de întrebare asupra raportului risc-beneficiu, în mod special pentru prevenţia primară4,8,9. Aceasta se datorează numărului mic de studii de prevenţie care să urmărească beneficiul absolut la pacienţii în vârstă. Deşi pacienţii cu risc trombotic mare beneficiază mai mult ca urmare a prescrierii aspirinei, complicaţiile amintite pot contrabalansa beneficiul în cazul vârstnicilor cu risc mic, după cum s-a observat în studiile de prevenţie secundară4. Astfel, prescrierea aspirinei la vârstnicii cu risc hemoragic în prevenţia primară, este încă controversată şi necesită studii suplimentare4.
Pentru prevenţia secundară, însă, de referinţă este o meta-analiză a 195 de trialuri (Antiplatelet Trialists’ Colaboration), care a arătat o reducere cu 22% a riscului combinat pentru deces de cauză vasculară, infarct miocardic şi accident vascular cerebral. Vârstnicii (peste 65 de ani), având un risc peste mediu pentru evenimente vasculare, au avut beneficiul absolut cel mai important10.
Ghidurile ACC/AHA, care de altfel stipulează că vârsta unui pacient nu trebuie să influenţeze deciziile în ceea ce priveşte îngrijirile cardiologice, recomandă, atât la vârstnicii peste 65 ani, cât şi la pacienţii mai tineri, administrarea aspirinei pentru prevenţia secundară a evenimentelor vasculare în: angina pectorală stabilă, sindroamele coronariene acute (SCA) şi cei la care se efectuează angioplastie caronariană, în absenţa contraindicaţiilor11,12.
Chiar dacă ghidurile în vigoare nu recomandă doze diferite în funcţie de vârstă, datele din literatură sugerează că dozele între 75-100 mg sunt la fel de eficace ca dozele mai mari, dar cu risc mai mic de sângerare gastro-intestinală (nu produc mai multe leziuni gastro-intestinale faţă de placebo), element ce merită luat în considerare mai ales în cazul pacienţilor vârstnici care primesc terapie combinată – duală antiagregantă sau triplă terapie antitrombotică4,13-16.
Antagonişti de receptori de adenozin bifosfat. Dintre aceştia clopidogrelul (antagonist de a doua generaţie) a fost cel mai studiat. În studiul CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events), clopidogrelul a dovedit la vârsnici o scădere absolută similară cu cea a pacienţilor mai tineri, a evenimentelor ischemice per total (deces de cauză cardiovasculară, IM non-fatal sau AVC), cu menţiunea că beneficiul cel mai important s-a observat la pacienţii cu scor de risc TIMI înalt, cu proceduri sau intervenţii de revascularizare în antecedente – elemente mai frecvente la vârstnici4,17,18. Este important de reţinut ca vârsta rămâne un predictor important pentru sângerare (peste 75 de ani, rata de sângerare asociată cu clopidogrel este cel puţin dublă)19.
Practic recomandările de ghid pentru clopidogrel se referă la prevenţia secundară a evenimentelor ischemice la pacienţii intoleranţi la aspirină şi în combinaţie cu aspirina, la pacienţii cu sindroame coronariene acute şi care necesită angioplastie, fără menţiuni speciale pentru ajustarea dozelor în funcţie de vârstă4,11,12,20.
Prasugrelul – o tienopiridină de a treia generaţie – a arătat în studiul TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement în Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis în Myocardial Infarction) o reducere semnificativă a evenimentelor is­che­mice comparativ cu clopidogrelul, la pacienţii cu risc înalt cu SCA la care se efectuează angioplastie. Dar o analiză post-hoc a identificat factori de risc care determină o creştere a ratei de sângerare ce depăşeşte beneficiul clinic: greutatatea sub 60 kg şi vârsta peste 75 ani21. În acest context, în prezent ghidurile nu recomandă utilizarea sa la vârstnici. FDA (U.S. Food and Drug Administration) menţionează însă că poate fi totuşi luat în considerare inclusiv la vârstnici, atunci când nu există contraindicaţii (accident ischemic tranzitor (AIT) sau acci­dent vascular cerebral (AVC) în antecedente sau sân­gerare activă) dar există elemente de risc înalt (diabet zaharat (DZ) sau IM în antecedente). În plus, este în curs de investigare eficacitatea unei doze de întreţinere mai mici (5 mg)4,21,22.
Pentru agenţi mai noi de tipul ticagrelor sau elinogrel nu există recomandări specifice, nefiind suficiente date care să stabilească beneficiul şi respectiv, riscul de sângerare, comparativ cu ceilalţi reprezentanţi ai clasei1,4.
Inhibitorii de glicoproteine (GP) IIb/IIIa. Indicaţia aces­tor medicamente este de a fi asociate cu aspirina şi heparina la pacienţii cu angină instabilă sau sindroame coronariene acute cu/fără supradenivelare de segment ST, care vor efectua angioplastie23,24. Primele studii utilizând inhibitori de GP IIb/IIIa au arătat beneficii antiischemice inclusiv la pacienţii vârstnici. În acest sens amintim studiile ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy) şi PRISM (Platelet Receptor Inhibition în Ischemic Syndrome Management), cu menţiunea că din acestea s-au exclus pacienţii cu insuficienţă renală25,26. Element important, pentru că alături de incorecta ajustare a dozei în funcţie de greutatea corporală conduce la admistrarea de doze prea mari ce predispun la sângerare. În registrul CRUSADE, s-a raportat ca un procent de 65% din pacienţii >75 ani, au primit o doză mai mare decât indicat, comparativ cu 9% din pacienţii <65 ani27. În plus, unele metaanalize au arătat că beneficiul scade odată cu avansarea în vârstă prin excesul de sângerări28. Toate acestea explică scăderea ratei de utilizare a inhibitorilor de GP IIb/IIIa odată cu înaintarea în vârstă a pacienţilor29. În acest context devine foarte importantă selecţia atentă a pacienţilor care primesc astfel de medicaţie (adaptarea dozei în funcţie de greutatea corporală şi de clearance-ul la creatinină, reducerea numărului de antitrombotice utilizate).

Terapia anticoagulantă

Inhibitorii indirecţi ai trombinei. Există puţine date, în prezent, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea he­parinei la vârstnici, a căror predispoziţie spre sânge­rare am subliniat-o anterior şi care adesea asociază boală renală cronică şi au o masă corporală mai mică cu modificarea compoziţiei. De altfel s-a observat că vârstnicii necesită doze mai mici de heparină pentru a atinge aPTT terapeutice30. În plus, există chiar un studiu observaţional care a eşuat în a demonstra un beneficiu asupra mortalităţii la 30 zile al heparinei la vârstnici, în tratamentul bolii coronariene ischemice4,31. Pentru enoxaparină, datele cu privire la beneficiul la vârstnici sunt contradictorii atunci când se compară cu heparina nefracţionată (analiza pe subgrup de vârstă în trialul A to Z vs. trialul SYNERGY (Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors)) – reflectând probabil doze şi regimuri de administrare diferite4,32,33. Deşi recomandările de ghid sunt de a ajusta dozele în funcţie de vârsta şi de clearance-ul la creatinină, conform unui studiu olandez recent, acestea nu sunt aplicate într-o majoritate copleşitoare a spitalelor23-24.
Anticoagulantele mai noi ar putea constitui alternative mai sigure pentru vârstnici, în vederea reducerii riscului hemoragic. În această linie se înscriu inhibitorii direcţi ai trombinei cu administrare i.v. – bivalirudina, lepirudina şi argatrobanul. Dintre aceştia, bivalirudina a câştigat teren odată cu publicarea rezultatelor studiilor ACUITY (In the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) şi REPLACE (The Randomized Evaluation în PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events) care au demonstrat cel mai important beneficiu al acestui agent (prin reducerea riscului de sângerare majoră) la subgrupul de pacienţi de peste 75 de ani şi în special la cei care necesită angioplastie35,36. Astfel bivalirudina, cu ajustarea dozei în prezenţa bolii renale cronice, are indicaţie de ghid pentru management-ul SCA, precum şi în cazul angioplastiei elective23,37. În plus, este de ales în trombocitopenia indusă de heparină38.
Fondaparinux, ca inhibitor de factor Xa, deşi este de evitat la pacienţii cu boală renală cronică, a demonstrat în studiul OASIS-5 (Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes) o eficacitate similară enoxaparinei, dar cu un profil de siguranţă mai bun (reducerea sângerărilor mai ales la vârstnici), reprezentând astfel o alternativă atrăgătoare pentru pacienţii vârstnici, fiind practic tratamentul de elecţie în infarctele miocardice fără supradenivelare de segment ST4,39,40.
Indicaţiile anticoagulantelor orale conform ghidurilor în vigoare privesc afecţiunile tromboembolice şi sunt în primul rând pentru trombozele venoase profunde, trombembolismul pulmonar (TEP), fibrilaţia atrială şi în prezenţa potezelor valvulare mecanice, condiţii adesea prezente la pacienţii vârstnici (prevalenţa fibrilaţiei atriale depăşeşte 10% la octogenari)1,41. Totuşi aceşti pacienţi, sunt aceiaşi care sunt expuşi la un risc hemoragic mai mare asociat cumarinicelor. Menţionăm că determinanţi majori ai riscului de sângerare intensitatea efectului anticoagulant, caracteristicile pacientului, utilizarea concomitentă a unor medicamente care interferă cu hemostaza şi durata terapiei42. În acest sens s-au dezvoltat scoruri de risc pentru evaluarea pe de o parte a riscului de accident ischemic cerebral aso­ciat fibrilaţiei atriale (vezi CHADS2 şi CHA2DS2-VASC – Tabelul 1) şi pe de altă parte a riscului hemoragic (HAS-BLED – Tabelul 2)43. Un subiect de îngrijorare pentru medicii clinicieni îl constituie riscul de căderi şi de hemoragie intracraniană ulterioară. Dar şi la aceşti pacienţi se menţine adevărat corolarul conform căruia vârstnicii prezintă beneficiul clinic net cel mai important de pe urmă utilizării anticoagulantelor orale, întrucât ei sunt expuşi riscului cel mai mare de accident cerebral ischemic3,44. Este necesară însă implementarea agresivă a unor strategii de reducere a riscului hemoragic la această populaţie vulnerabilă (controlul TA, prevenirea căderilor, monitorizarea strictă a INR – unele studii sugerează menţinerea în zona inferioară a intervalului ţintă, dar cu ≥65% timp în intervalul ţintă, folosirea unor modele predictive de evaluare)1,45.

Tabelul 1. Scorul de risc CHA2DS2-VASC

Tabelul 2. Scorul de risc hemoragic HAS-BLED

Studiul RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy, Warfarin, Compared with Dabigatran) propune o alternativă tratamentului anticoagulant oral cel mai utilizat în prezent – şi anume dabigatran. Dozele de 110 mg s-au dovedit superioare warfarinei din punctul de vedere al ratelor de sângerare majoră iar medicamentul are în plus avantajul că nu necesită monitorizare periodică46. Se aşteaptă date suplimentare cu privire la o altă clasă nouă de anticoagulante orale – inhibitori orali de factor Xa.
Registrul REACH (REduction of Atherothrombosis for Continued Health) a raportat o prevalenţă de 12,5% a fibrilaţiei atriale la pacienţii de peste 45 ani cu boală coronariană ischemică47. Astfel problema triplei terapii antitrombotice la pacienţii în vârstă capătă o nouă dimensiune. Raportul risc beneficiu versus dublă terapie nu este încă precis stabilit la populaţia generală şi cu atât mai puţin la cea vârstnică, dovezile actuale provenind din studii mici, unicentrice, retrospective. Totuşi, utilizarea concomitentă a aspirinei şi antagoniştilor de vitamina K s-a asociat cu risc hemoragic mai mare, chiar la pacienţi cu INR <2. Magnitudinea acestui risc depinde pe de o parte de intensitatea anticoagulării, iar pe de altă parte de dozele de aspirină48. În acest context, se recomandă prudenţă în evaluarea necesităţii terapiei anticoagulante în funcţie de scoruri de risc, stabilirea oportunităţii utilizării stenturilor acoperite întrucât acestea necesită terapie antiagregantă plachetară duală timp mai lung (diferenţiat în funcţie de tipul de stent), utilizarea celei mai mici doze de aspirină, evitarea administrării inhibitorilor de GP IIa/IIIb oricând este posibil, monitorizarea mai frecventă a INR (documentele de consens americane recomandă un interval ţintă al INR 2-2,5, individualizat în funcţie de indicaţie), utilizarea de medicaţie protectoare gastrică3,49-52. Deşi unele studii observaţionale au sugerat inconstant o asociere între utilizarea inhibitorilor de pompă de protoni şi creşterea incidenţei evenimentelor cardiovasculare, ghidurile ACC/AHA nu fac recomandări în acest sens în lipsa unor studii largi, randomizate53.

Medicaţia fibrinolitică

Complicaţiile hemoragice reprezintă un important mo­tiv de îngrijorare în cazul administrării medicaţiei fibrinolitice indiferent de indicaţie. Dintre acestea men­ţionăm în primul rând hemoragia intracraniană, ai căror factori de risc majori (greutatea mică <70kg, HTA – şi în special TA diastolică >95 mmHg, accidentul vascular cerebral în antecedente, traumatismele cere­brale) sunt frecvent prezenţi la vârstnici4,54,55. În SCA cu su­pra­denivelare de segment ST, opinia generală este că pa­cienţii vârstnici eligibili au riscul de deces mai mic decât al celor nereperfuzati, beneficiu de mortalitate dovedit în registre şi studii pentru terapia fibrinolitică între 75 şi 85 de ani, dar strategia de reperfuzie optimă pentru populaţia vârstnică necesită evaluare suplimentară. De preferat pare a fi angioplastia primară4,55,56. O atenţie particulară trebuie acordată şi medicaţiei asociate fibrinolizei. Deşi o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel s-a asociat cu un beneficiu semnificativ în ceea ce priveşte mortalitatea în trial-uri, pacienţii peste 75 ani au fost excluşi, încât ghiduurile nu recomandă utilizarea dozei de încărcare în acest caz233,57. Inhibitorii de GP IIb/IIIa nu sunt recomandaţi. În plus, în timp ce unele studii sugerează un beneficiu asociat utilizării unor doze mai mici de heparină nefracţionată sau fracţionată, doze reduse de fibrinolitic nu par să determine o balanţă mai bună eficacitate-siguranţă la vârstnici4,58.

Există indicaţii particulare ale anticoagulantelor la vârstnici în diferite afecţiuni?

Literatura consemnează în special indicaţii particulare pentru medicaţia antitrombotică – în particular cea anticoagulantă.
Incidenţa trombembolismului venos (TEV) creşte exponenţial cu vârsta59. Deşi subutilizata, beneficiile profilaxiei primare cel mai adesea depăşesc riscurile. Acest lucru a fost dovedit atât în context medical prin studiile MEDENOX (prophylaxis in Medical patients with ENOXaparin) pentru enoxaparină, PREVENT (Pro­s­pective Evaluation of Dalteparin Efficacy for Pre­ven­tion of VTE in Immobilized Patients Trial) pentru dal­teparină şi ARTEMIS (ARixtra for ThromboEmbolism prevention in a Medical Indications Study) pentru fon­da­parinux, cât şi în context chirurgical cu recomandări specifice în ghidurile dedicate60-63.
În ceea ce priveşte terapia trombozei venoase profunde şi a trombembolismului pulmonar confirmat se recomandă atingerea aceloraşi niveluri terapeutice ale INR că pentru pacienţii mai tineri, dar se acceptă opţiunea fixării unui interval ţintă mai jos (1,5-1,9) după primele 3 luni cu INR între 2 şi 31.
Pentru fibrilaţia atrială, inclusiv la vârstnici, după cum aminteam anticoagularea orală este mai eficientă sub raportul beneficiului absolut faţă de aspirină pentru prevenţia accidentului vascular cerebral ischemic3.
Ar mai fi de amintit faptul binecunoscut că funcţia renală descreşte cu vârsta. Iar în acest context, evaluare funcţiei renale devine foarte importantă, mai ales când se urmăreşte administrarea heparinelor fracţionate. Deşi nu există o valoare clară pentru clearance-ul la creatinină sub care aceste heparine sunt contraindicate, trebuie reţinut, că atunci când tratăm pacienţi vârstnici, inclusiv scăderi uşoare ale clearance-ului la creatinină pot conduce la acumularea heparinelor nefracţionate. De ajutor, ar putea fi în aceste cazuri monitorizarea factorului antiXa3.
Se poate afirma că specialistul cardiolog are posibilitatea realizării unui tratament antitrombotic eficient şi fără/cu cât mai puţine efecte adverse dacă va lua în considerare particularităţile biologice şi farmacologice ale pacientului său vârstnic şi efectele recunoscute ale medicaţiei antitrombotice în boala specifică a acestuia.

Bibliografie

1. Fleg JL., Aronow WS., Frishman WH.. Cardiovascular drug therapy in the elderly: benefits and challenges. Nat. Rev. Cardiol. 2011;8:13–28.
2. Dauerman HL, Bhatt DL, Gretler DD et.al. Bridging the gap between clinical trials of antiplatelet therapies and applications among elderly patients. Am Heart J 2010;159:508-517.
3. Rober-Ebadi H, Le Gal G, Righini M. Use of anticoagulants in elderly patients: practical recommendations. Clinical Interventions in Aging 2009;4: 165–177.
4. Capodanno D, Angiolillo DJ. Antithrombotic Therapy in the Elderly. J Am Coll Cardiol 2010;56:1683-92.
5. Alexander KP, Chen AY, Roe MT et al. Excess dosing of antiplatelet and antithrombin agents in the treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. JAMA 2005;294:3108 –16.
6. Gharacholou SM, Becker RC. Hemostasis and thrombosis in older adults. J Thromb Thrombolysis. 2009 Feb;27(2):249-51.
7. Hui K. K. in Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics (Eds Singh, B. N., Dzau, V. J., Vanhoutte, P. M. & Woosley, R. L.) 1127–1136 (Churchill-Livingstone, New York).
8. Nascitz JE, Yeshurun D, Odeh M, et al. Overt gastrointestinal bleeding in the course of chronic low-dose aspirin administration for secondary prevention of arterial occlusive disease. Am J Gastroenterol 1990;85:408–11.
9. Segal R, Lubart E, Leibovitz A, et al. Early and late effects of low-dose aspirin on renal function in elderly patients. Am J Med 2003;115:462–6.
10. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analy­sis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324: 71–86.
11. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2007;50:e1–157.
12. Kushner FG, Hand M, Smith SC, et al. 2009 focused updates:ACC/AHA guidelines for the management of patients with Stelevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2009;54:2205–41.
13. Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009;150:405–10.
14. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analy­sis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71–86.
15. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA et al. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003;108: 1682–1687.
16. Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R, Baigent C. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med 2005; 353:2373–2383.
17. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al., Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358:527–33.
18. Budaj A, Yusuf S, Mehta SR, et al., Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST segment elevation in various risk groups. Circulation 2002; 106:1622–6.
19. Berger PB, Bhatt DL, Fuster V et al. for the CHARISMA Investigators. Bleeding complications with dual antiplatelet therapy among patients with stable vascular disease or risk factors for vascular disease: results from the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) trial. Circulation 2010; 121:2575–2583.
20. Smith SC Jr., Allen J, Blair SN et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update endorsed by the National Heart,Lung, and Blood Institute. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130–9.
21. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al., TRITON–TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357:2001–15.
22. Chin CT, Roe MT, Fox KA et al. Study design and rationale of a comparison of prasugrel and clopidogrel in medically managed patients with unstable angina/non-ST-segment elevation myocardial infarction: the TaRgeted platelet Inhibition to cLarify the Optimal strateGy to medicallY manage Acute Coronary Syndromes (TRILOGY ACS) trial. Am Heart J. 2010 Jul;160(1):16–22.e1.
23. Van de Werf F, Bax J, Betriu A et al. The Task Force on the manage­ment of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology Management of acute myocardial infar­c­tion in patients presenting with persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2008; 29:2909–2945.
24. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D. et al. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. European Heart Journal 2007; 28:1598–1660.
25. The ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, pla­ce­bo controlled trial (published correction appears in Lancet 2001; 357:1370). Lancet 2000;356:2037–44.
26. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. N Engl J Med 1998;338:1498–505.
27. Alexander KP, Chen AY, Roe MT et al. for the CRUSADE Investigators. Excess dosing of antiplatelet and antithrombin agents in the treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. JAMA 2005; 294:3108–3116.
28. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ. et al Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359:189–198.
29. Hoekstra JW, Roe MT, Peterson ED et al. Early glycoprotein IIb/IIIa inhibitor use for non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: patient selection and associated treatment patterns. Acad. Emerg. Med. 2005; 12:431–438.
30. Campbell NR, Hull RD, Brant R et al. Aging and heparin-related bleeding. Arch Intern Med. 1996; 156(8):857–860.
31. Krumholz HM, Hennen J, Ridker PM, et al. Use and effectiveness of intravenous heparin therapy for treatment of acute myocardial infarction in the elderly. J Am Coll Cardiol 1998; 31:973–9.
32. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, et al., A to Z Investigators.Sa­fety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes who re­ceive tirofiban and aspirin: a randomized controlled trial. JAMA 2004;
292:55–64.
33. Lopes RD, Alexander KP, Marcucci G, et al. Outcomes in elderly patients with acute coronary syndromes randomized to enoxaparin vs.unfractionated heparin: results from the SYNERGY trial. Eur Heart J 2008; 29:1827–33.
34. Kikkert WJ, Piek JJ, de Winter RJ, Peters RJ, Henriques JP. Guideline adherence for antithrombotic therapy in acute coronary syndrome: an overview in Dutch hospitals. Neth Heart J. 2010 Jun;18(6):291-9.
35. Lopes RD, Alexander KP, Manoukian SV, et al. Advanced age, antithrombotic strategy, and bleeding in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: results from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) trial. J Am Coll Cardiol 2009; 53:1021–30.
36. Lincoff AM, Kleiman NS, Kereiakes DJ et al. for the REPLACE-2 Investigators. Long-term efficacy of bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade vs heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary revascularization: REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2004; 292: 696–703.
37. Wijns W, Kolh P, Danchin N, Di Mario C et. al. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal (2010) 31, 2501–2555
38. Bartholomew JR, Pietrangeli CE, Hursting MJ. Argatroban anticoagulation for heparin-induced thrombocytopenia in elderly patients. Drugs Aging 2007;24:489–99.
39. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 354:1464–76.
40. Fox KA, Bassand JP, Mehta SR et al., OASIS 5 Investigators.Influence of renal function on the efficacy and safety of fondaparinux relative to enoxaparin in non ST-segment elevation acute coronary syndromes. Ann Intern Med 2007; 147:304–10.
41. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22:983–988.
42. Gage BF, Birman-Deych E, Kerzner R et al. Incidence of intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation who are prone to fall. Am J Med. 2005; 118(6):612–617.
43. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010 Oct; 31(19):2369–429.
44. Marinigh R, Lip GY, Fiotti N, Giansante C, Lane DA. Age as a Risk Factor for Stroke in Atrial Fibrillation Patients. J Am Coll Cardiol, 2010; 56:827–837.
45. Ginghina C, Giusca S, Şerban M et al Current challenges of anticoagulant treatment. Rom J Int Med, 2007; 45(3):221-228.
46. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al., the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.
47. Gage BF, Waterman AD, Shannon W et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864–70.
48. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk.. Lancet 1998;351: 233–241.
49. Lip GY, Huber K, Andreotti F et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention/ stenting. Thromb Haemost. 2010 Jan;103(1):13–28.
50. De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al. Anticoagulants in heart disease: current status and perspectives. Eur Heart J. 2007 Apr;28(7): 880-913.
51. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2008 Oct 28;52(18):1502–17.
52. Paikin JS, Wright DS, Crowther MA, Mehta SR, Eikelboom JW. Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery stents. Circulation. 2010 May 11;121(18):2067–70.
53. Abraham NS, Hlatky MA, Antman EM et al. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2010 Dec 7;56(24):2051-66.
54. White HD, Barbash GI, Califf RM et al. Age and outcome with contemporary thrombolytic therapy: results from the GUSTO-I trial: Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Coronary Arteries Trial. Circulation 1996;94:1826–33.
55. Alexander KP, Newby LK, Armstrong PW et al. Acute coronary care in the elderly, part II: ST-segment-elevation myocardial infarction: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology: in collaboration with the Society of Geriatric Cardiology. Circulation. 2007 May 15;115(19):2570–89.
56. Wang TY, Gutierrez A, Peterson ED. Percutaneous coronary intervention in the elderly. Nat Rev Cardiol. 2010;7(12).
57. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al., CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:1179–89.
58. Armstrong PW, Chang WC, Wallentin L et al., ASSENT-3 and ASSENT-3 PLUS Investigators. Efficacy and safety of unfractionated heparin versus enoxaparin: a pooled analysis of ASSENT-3 and -3 PLUS data. CMAJ 2006;174:1421–6.
59. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med. 1991;151(5):933–938.
60. Alikhan R, Cohen AT, Combe S et al. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003;14(4):341–346.
61. Kucher N, Leizorovicz A, Vaitkus PT et al. Efficacy and safety of fixed low-dose dalteparin in preventing venous thromboembolism among obese or elderly hospitalized patients: a subgroup analysis of the PREVENT trial. Arch Intern Med. 2005;165(3):341–345.
62. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomized placebo controlled trial. Br Med J. 2006;332:325–9.
63. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):381–453.