Download PDF

V. D. Vintilă1, A. C. Diaconescu2

Articol primit la data de 07.04.2011. Articol acceptat la data de 22.05.2011

1 Specialist medicină internă – cardiologie, UMF ”Carol Davila” Bucureşti, Spitalul Universitar de Urgenţă, Clinica Medicină Internă III şi Cardiologie
2 Primar nefrologie, cercetător ştiinţific, Spitalul Universitar de Urgenţă, Clinica Medicină Internă I şi Nefrologie

Dr. Vlad Vintilă, UMF ”Carol Davila” Bucureşti, Spitalul Universitar de Urgenţă, Clinica Medicină Internă III şi Cardiologie, etaj 10, Cardiologie, Splaiul Independenţei 169, cod 050098. Tel: +40213180576; Fax: +40213180576; Mobil: +40788363758
e-mail:vladvintila2005@yahoo.com

Rezumat: Rezultatele recent comunicate ale studiului SHARP au arătat eficienţa şi siguranţa utilizării combinaţiei ezetimibe-simvastatină în prevenţia primară cardio-vasculară la pacienţii renali cronici. Studiile anterioare cu statine nu au dovedit utilitatea statinelor în boala renală cronica aflată în stadiul final.
Cuvinte cheie: LDL-colesterol, statine, ezetimibe, boală cronică renală, preventie CV primară

Abstract: Recently announced results of the SHARP study show good efficiency and safety of the combination ezetimibe – simvastatin used in cardio-vascular primary prevention in chronic renal patients. The previous studies with statin therapy failed to show the utility of statins in patients with advanced chronic renal disease.
Key words: LDL cholesterol, statins, ezetimibe, chronic renal disease, primary CV prevention

Introducere

Statinele nu şi-au dovedit până recent utilitatea în prevenţia cardiovasculară primară la pacienţi cu boală cro­nică renală (BRC) (4D, AURORA). Rezultatele studiu­lui SHARP (“Study of Heart and Renal Protection”) erau aşteptate cu mare interes ca ultime argumente posibile în favoarea utilizării statinelor la pacienţii renali cronici. Până acum la pacienţii cu BRC în stadiu final, nicio statină nu şi-a dovedit utilitatea în reducerea morbidităţii sau mortalităţii cardiovasculare1, deşi principala cauză de mortalitate la pacienţii cu BRC stadiu final este cea cardiovasculară.
Decesul prin boli cardiovasculare la pacienţii cu BRC survine mai degrabă înainte ca patologia renală să atingă stadiul final2. Pacienţii renali au un risc cardiovascular foarte înalt (de 10-30 ori mai mare decât în populaţia generală după stratificarea pe sex, vârstă, rasă, prezenţa diabetului zaharat3). Mai multe rapoarte sugerează BRC ca factor predictor independent de boală cardiovasculară. Totodată dislipidemia este un factor
de risc independent pentru dezvoltarea şi progre­sia BRC4.
Fără dubiu, statinele scad nivelul LDL-Col în populaţia tratată, inclusiv la pacienţii cu BRC în stadiu final. Întrebarea este dacă scad şi morbiditatea sau mortalitatea cardiovasculară la aceştia. O altă clasă terapeutică, acizii graşi omega-3 polinesaturaţi nu a arătat scăderi semnificative ale LDL-Col şi cu atât mai puţin a evenimentelor cardiovasculare la pacienţii hemodializaţi5.

Ce spun Ghidurile?

Recomandările K/DOQI (“The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Group”)6 şi NCEP-ATP III (“The National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III”)7 afirmă necesitatea unui nivel LDL-Col sub 100 mg/dL la pacienţii în orice stadiu de BRC, cu excepţia cazurilor cu trigliceride peste 500 mg/dL. Recomandă de asemenea scăderea non-HDL-Col la mai puţin 130 mg/dL când trigliceridele sunt peste 200 mg/dL şi LDL-Col atins sub 100 mg/dL.

Ce spun studiile?

O revizuire relativ recentă (2009) a Cochrane Database (neincluzând AURORA) arată că doar un sfert din mortalitatea cardiovasculară la pacientii dializaţi se datorează infarctului miocardic sau AVC ischemic. Restul (adică majoritatea!) mortalităţii este consecinţa arit­miilor şi complicaţiilor insuficienţei cardiace, puţin influenţate de terapia cu statine.
Se pune întrebarea dacă terapia cu statină mai are rost sau trebuie întreruptă când pacientul cu BRC ajunge în stadiul final, necesitând dializă8. Dincolo de efectele directe ale terapiei cu statine, efectele pleiotrope, antiinflamatoare pot juca un rol protector. Este însă posibil ca aceste efecte antiinflamatorii să fie contrabalansate prin hemodializa per se9.
În DOPPS („Dialysis Outcomes Practice Patterns Study” – studiu prospectiv, observaţional, pe adulţi he­mo­dializaţi selectaţi randomizat din 308 unităţi de dia­liză reprezentative din Franţa, Germania, Italia, Japonia, Spania, Regatul Unit şi Statele Unite, respectiv 8615 pacienţi, urmăriţi 5ani)10 s-a observat o reducere a riscului relativ în mortalitatea generală cu 31% la uti­lizatorii de statine comparativ cu cei la care nu s-au uti­lizat statine.
În AURORA („A Study to Evaluate the Use of Rosuva­statin in Subjects on Regular Hemodialysis: an Assessement of Survival and Cardiovascular Events”- studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, 2776 pacienţi hemodializaţi cronic)11 obiectivul primar a fost unul compozit: moarte cardiacă, accident vascular non-fatal sau IMA non-fatal. În ciuda reducerii LDL-Col cu 43% faţă de valoarea iniţială cu 10 mg rosuvastatină nu s-au găsit diferenţe semnificative faţă de placebo.
În 4D (Die Deutsche Diabetes-Dyalise – studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, 1255 pacienţi hemodializaţi cronic, diabetici)12 obiectivul primar a fost de asemenea unul compozit: moarte cardiacă, accident vascular sau IMA nonfatal. Atorvastatina 20 mg/zi a scăzut semnificativ LDL-Col (mediană 42% faţă de 1,3% placebo), negăsindu-se diferenţe semnificative la nivelul obiectivului primar. În schimb a crescut de 2 ori frecvenţa AVC fatal la grupul tratat .
O analiză secundară13 a JUPITER („Justification for the use of statins in Prevention – an intervention Trial Evaluating Rosuvastatin” – 17802 pacienţi cu LDL-Col<130 mg/dL, dar hsCRP crescută >2 mg/L) – a demonstrat o reducere de 44% în evenimente vasculare majore şi o reducere de 20% în mortalitatea de orice cauză la cei alocaţi cu 20 mg rosuvastatină comparativ cu placebo). S-a găsit şi o îmbunătăţire (dar marginală) a eGFR la 12 luni.
Studiul SEAS („Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis”)14 a urmărit pacienţi cu stenoza aortică pentru 4,3 ani (în JUPITER pacienţii au fost urmăriţi 1,9 ani înainte de oprirea prematură). Riscul cardiovascular total exprimat prin obiectivul major combinat (IM non-fatal, AVC non-fatal şi moarte cardiovasculară) a fost de 3 ori mai mare (13,7% faţă de 4,2% JUPITER). Pacienţii SEAS trebuie consideraţi deci „high risk” (la 10 ani >20%).
O posibilă explicaţie a rezultatelor SEAS este aceea că pacienţii cu stenoză aortică poartă un risc cardiovascular intrinsec non-reversibil (sau doar parţial reversibil în formele uşoare) cu tratament hipolipemiant. Similar la hemodializaţi (4D, AURORA) majoritatea evenimentelor cardiovasculare observate nu sunt de origine aterosclerotică – fiind mai puţin sau deloc influenţabile prin terapia hipolipemiantă. Se identifică un grup populaţional cu risc cardiovascular „non-reversibil” ceea ce diluează efectele tratamentului hipolipemiant în ce priveşte evenimentele de origine non-aterosclerotică şi explică scăderea riscului coronarian (IM non-fatal şi moarte cardiacă) sub aşteptări (bazate pe reducerea LDL-Col observate) în 4D, AURORA şi SEAS15.
În WOSCOPS („West of Scotland Coronary Prevention Study”)16 pravastatina nu a a avut beneficii semnificative în prevenţia primară a evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu BRC stadiu 3 sau mai avansat (GFR estimat <60 mL/min/1,73 m2), deşi a fost eficace la cei în stadii incipiente.
UK-HARP-II („The second United Kingdom Heart and Renal Protection study”), studiu randomizat, controlat, cu obiective majore de eficacitate si siguranţă – a studiat adausul de ezetimibe 10 mg la terapia iniţială cu simvastatină 20mg la pacienţi cu BRC. A inclus 203 pacienţi (din care 152 în stadiul predialitic). Adausul de ezetimibe a adus o scădere suplimentară de 21% a LDL, fără efecte adverse hepatice adiţionale.
Extrapolări din analize post-hoc pe studii adresate pacienţilor cu boală cardiovsculară pre-existentă şi BRC (PPP17- „Prospective Pravastatin Pooling”, TNT18-”Treating to New Targets”, 4-S19-”Scandinavian Simvastatin Survival Study”) arată eficacitatea terapiei cu statine în prevenţia secundară comparativ cu cei fără BRC, dar studiile nu au fost adresate specific BRC, iar calculul statistic nu s-a adresat direct obiectivelor renale.
Analiza post-hoc a CARDS („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study”)20 indică utilitatea în prevenţie primară la diabetici fără istoric cardiovascular, cu BRC de stadiu 3 (eGFR 30-60 mL/min/1,73 m2) trataţi cu 10 mg atorvastatin şi supraveghere de circa 4 ani.
Alte trialuri la pacienţi cu BRC evaluând obiective majore cardiovasculare:
– HPS21 (reducerea mortalităţii generale şi a evenimentelor cardiovasculare cu 40 mg simvastatină vs placebo)
– CARE22 (reducerea riscului de moarte coronariană sau IMA nonfatal simptomatic cu 40 mg pravastatină vs placebo)
– PREVENT-IT23 (fosinopril 20 mg/placebo şi pravastatin 40 mg/placebo, nesemnificativ pe mortalitate sau spitalizare de cauză cardiovasculară)
– ALERT24 (fluvastatin 40/80 mg vs placebo, nesemnificativ pe mortalitate cardiacă, IMA non-fatal, intervenţii coronariene)
În sfârşit, recent comunicatele (noiembrie 2010) rezultate ale studiului SHARP25 („Study of Heart and Renal Protection”) – dublu orb, placebo-controlat, la peste 9000 pacienţi cu BRC (din care ~ 3000 dializaţi) schimbă probabil atitudinea faţă de terapia de scădere a LDL.
La pacienţii nedializaţi eGFR medie a fost de 26,5 mL/min/1,73 m2, echivalent a stadiului 4 de BRC: scă­dere severă a GFR. LDL mediu iniţial (pentru toţi pa­cienţii incluşi) a fost de 108 mg/dL. Randomizarea s-a făcut 4:4:1 (ezetimibe 10 mg + simvastatină 20 mg: sim­vas­tatină 20 mg:placebo), iar după un an pacienţii cu mo­no­terapie (simvastatină) s-au realocat în celelalte două braţe. Supravegherea medie a fost de 4,9 ani, iar obie­c­tivul primar a inclus evenimentele aterosclerotice majore definite drept combinaţia IMA non-fatal, moarte cardiacă, AVC ischemic, orice procedură de revascularizare.
Combinaţia ezetimibe + simvastatină a redus semnificativ (p=0,001) apariţia unui prim eveniment vascular major, cu 16,1% faţă de placebo (datele neincluzându-i pe cei cu monoterapie iniţială cu statină); apoi incluzându-i pe cei cu monoterapie iniţială realocaţi la combinaţia cu ezetimibe după un an: reducerea a fost cu 15,3% faţă de placebo (p=0,0012).

Particularităţile dislipidemiei şi tratamentului ei în BRC

Pacienţii cu BRC au profil clinico-biologic particular cu tendinţă crescută de a dezvolta boli cardiovasculare; factorii de risc numeroşi includ activitatea fizică redusă, malnutriţia, inflamaţia, stressul oxidativ crescut, disfuncţia endotelială, calcificările vasculare etc., toate acestea punând în umbră dislipidemia ca factor de progresie al aterosclerozei la aceşti pacienţi. Din nefericire potenţialul aterogenic al acestor pacienti depinde mai mult de apolipoproteine ceea ce scade importanţa măsurării lipidelor plasmatice clasice.
Excluzând cazuri particulare de dislipidemii cum ar fi sindroamele nefrotice sau diabetul sau terapii (eritopoetină, imunosupresoare) la pacienţii cu BRC în stadii predialitice profilul dislipidemic cuprinde hipertrigliceridemie, nivele scăzute de HDL (aici contribuind şi statusul inflamator cu hipoalbuminemie, scăderea activităţii LCAT) concomitent cu nivele crescute de lipoproteină (a) cu LDL în limite normale sau uşor scăzut (dar cu subfracţie mică, densă, mai aterogenică, predominantă).
Nivelul seric Lp(a) este semnificativ influenţat de eGFR, în sensul creşterii odată cu reducerea eGFR.
Mai multe studii observaţionale au documentat o asociere paradoxală între nivelul mic al colesterolului total şi mortalitatea crescută la pacienţii dializaţi26 – o reversare neaşteptată a riscului bine stabilit în populaţia generală între nivelele mari de colesterol şi mortalitate.
Mai mult, dacă pacienţii suferă de malnutriţie sau inflamaţie nivele mai mari de colesterolul se asociază cu un prognostic mai bun27 – explicaţia rezidând în scăderea nivelelor colesterolului prin inflamaţia sistemică, respectiv malnutriţie. S-a sugerat o curbă în “U” privind mortalitatea generală relativ la colesterol (crescută la extreme – la colesterol mare, dar şi la colesterol mic – marker surogat al malnutriţiei)28.
Dializa peritoneală/CAPD dezvoltă de obicei un profil lipidic mai aterogen: LDL-Col şi apo-B crescute şi hipertrigliceridemie29.
Pentru pacienţii hemodializaţi cu LDL crescut, alegerea statinei este importantă. Excreţia renală variază în funcţie de statina: atorvastatina (cea mai mare parte se excretă biliar), fluvastatina (majoritatea hepatic şi <5% excretată urinar), simvastatina (aproape complet hepatic), rosuvastatina (excretată 90% în scaun şi 10% urinar).
Ezetimibe – utilizat tot mai frecvent ca factor de potenţare al efectului statinelor nu necesită ajustare de doze în funcţie de GFR. Inhibă captarea intestinală a colesterolului (biliar sau din dietă). Este excretat aproximativ 80% în fecale, restul în urină (E-glucuronid). Nu are efect pe CYP450. Doza de 10 mg inhibă absorbţia cu aproximativ 54% la hipercolesterolemici şi 58% la vegetarieni, iar după 3-6 luni de tratament scade LDL-C cu 15-25% din valoarea iniţială30. Mai mult, a dovedit potenţial beneficiu în ameliorarea funcţiei renale şi reducerea proteinuriei în BRC31,32. S-a sugerat că efecte pleiotrope ale ezetimibe pot contribui în parte la renoprotecţie, adiţional scăderii LDL-Col.

În loc de concluzie: terapia cu statine este utilă în toate stadiile BRC dacă asociază LDL crescut. În stadiul final al BRC scăderea terapeutică a LDL este utilă cu excepţia cazurilor de MICS (malnutrition-inflamation). Termenii MICS (malnutrition-inflamation complex syndro­me) şi MIA (malnutrition, inflamation, atherosclerosis) nu sunt similari întru totul33. Cauzele ar fi anorexia, stressul oxidativ, pierderea proteocalorică în timpul dializei, comorbidităţi, toxinele uremice, scăderea clearance-ului citokinelor inflamatorii. Stenvinkel P et al. descriu 2 tipuri de malnutriţie protein-calorică la hemodializaţi: benign (tip 1) şi malign (tip 2). Cauzele pentru malnutriţia malignă o reprezintă inflamaţia, iar la cel benign malnutriţia în sine. La aceşti pacienţi hipocolesterolemia care indică status nutriţional deficitar poate fi acompaniată de un raport aterogenic (LDL/HDL) nefavorabil. Pacienţii cu BRC, în funcţie de stadiu, dar nu numai, pot prezenta risc cardiovascular non-reversibil.

Conflict de interese: Articol scris la solicitarea şi cu sprijinul MSD după anunţarea rezultatelor SHARP în noiembrie 2010. Alexandru Cristian Diaconescu a fost investigator în Planet II/sponsor Astra Zeneca. Vlad Damian Vintilă a fost investigator în SEAS/sponsor MSD, Corona/sponsor Astra Zeneca. Ambii autori au fost sau sunt implicaţi în conferinţe promovate de mai mulţi producători de medicamente cardiovasculare şi renale.

Bibliografie

1. Marrs JC, Saseen JS. Effects of Lipid-lowering therapy on reduction of cardiovascular events in patients with end-stage renal disease requiring hemodialysis, Pharmacotherapy 2010; 30(8): 823-829
2. Kasiske B, Cosio FG, Beto J et al. Clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in kidney transplant patients: a report from the managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease Work Group of the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Am J Transplant 2004; 4(Suppl7): 13-53.
3. Parfrey PS, Foley RN, Harnett JD et al. Outcome and risk factors of ischemic heart disease in chronic uremia. Kidney Int 1996; 49(5): 1428-34
4. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III). Final report. Circulation 2002; 17: 3143-3421.
5. Marrs JC, Saseen JS. Effects of Lipid-lowering therapy on reduction of cardiovascular events in patients with end-stage renal disease requiring hemodialysis, Pharmacotherapy 2010; 30(8): 823-829
6. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Group. K/DOQI clinical practice guidelines for management of dyslipidemia in
patients with kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 41(suppl 3): S1-91.
7. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults(Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 110: 227-39.
8. Navaneethan SD, Nigwekar SU, Perkovic V, Johnson DW et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) for dyalisis patients. Cochrane Database Syst Rev 2009; (3): CD 04289
9. Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M et al. Efficacy of Rosuvastatin Among men and Women With Moderate Chronic Kidney Disease and Elevated High-Sensitivity C-Reactive Protein JACC 2010; 55(12): 1266-73
10. Andreucci VE, Fissel RB, Bragg-Gresham JL, et al. Dialysis Outcomes Practice Patterns Study (DOPPS) data on medication in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2004; 44: 61-7
11. Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder Re, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009; 360: 1395-407(Erratum in N Engl J Med 2010; 362: 1450)
12. Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodyalisis. N Engl J Med 2005; 353: 238-48 (Erratum in N Engl J Med 2005; 353: 1640)
13. Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M et al. Efficacy of Rosuvastatin Among men and Women With Moderate Chronic Kidney Disease and Elevated High-Sensitivity C-Reactive Protein JACC 2010; 55(12): 1266-73
14. Rossebo AB, PedersenTR, Boman K et al. Intensive lipid-lowering with simvastatine and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;
359: 1343-56
15. Poli A, Corsini A, Reversible and non-reversible cardiovascular risk in patients treated with lipid-lowerin therapy: Analysis of SEAS and JUPITER trials.Eur J Intern Med 2010; 21: 372-3
16. Poli A, Corsini A, Reversible and non-reversible cardiovascular risk in patients treated with lipid-lowerin therapy: Analysis of SEAS and JUPITER trials.Eur J Intern Med 2010; 21: 372-3
17. Tonelli M, Keech A, Shepherd J et al. Effect of pravastatin in people with diabetes and chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3748-3754.
18. Shepherd J, Kastelein JP, Bittner VA et al. Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary artery disease, diabetes, and chronic kidney disease. Mayo Clin Proc 2008; 83: 870-879.
19. Choncol M, Cook T, Kjekshus J, et al. Simvastatin for secondary prevention of all-cause mortality and major coronary events in patients with mild chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis 2007; 49: 373-382
20. Choncol M, Betteridge PN, Hitman GA et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;264:685-696.
21. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:23-33
22. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. New Engl J Med 1996;335:1001-9.
23. Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, van Boven AJ, Janssen WM, Voors AA, de Zeeuw D, de Jong PE, van Veldhuisen DJ, van Gilst WH. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation 2004 Nov 2;110(18):2809-16. Epub 2004 Oct 18.Choose Destination
24. Holdaas H, Fellström B & Holme I et al. Effects of fluvastatin on cardiac events in renal transplant recipients. ALERT Study design. J Cardiovasc Risk 2001; 8: 63–71.
25. Baigent C., Landray M. from SHARP Collaborative group. Study of heart and renal protection (SHARP): Randomized trial assessing the effects of lipoprotein lowering among patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2010;0:1
26. Kilpatrick RD, McAllister CJ, Kalantar-Zahed K. Comparing mortality-predictibility of serum total cholesterol and low density lipoprotein (LDL) cholesterol in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 728A
27. Liu Y, Coresh J,Eustace JA et al. Association between cholesterol level and mortality in dialysis patients: role of inflammation and malnutrition. JAMA 2004; 291: 451-459
28. Nishizawa Y, Shoji T, Kawagishi T, Morii H. Atherosclerosis in uremia: possible roles of hyperparathyroidism and intermediate density lipoprotein accumulation. Kidney Int Suppl 1997; 62: S90-2
29. Kronenberg F, Lingenhel A, Neyer U, et al. Prevalence of dyslipidemic risk factors in hemodialysis and CAPD patients. Kidney Int Suppl 2003; 84: S113-6
30. Davis HR, Altmann SW Niemann-Pick C1 Like1 (NPC1L1) an intestinal sterol transporter. Biochim Biophys Acta 2009; 1791(7):679-83.
31. Nakamura T, Sato E, Fujiwara N, et al. Coadministration of ezetimibe enhances proteinuria –lowering effects of pitavastatin in chronic kidney disease patients partly via a cholesterol-independent manner. Pharmacol Res 2010; 61(1): 58-61.
32. Nakamura T, Sato E, Fujiwara N, et al. decreases serum levels of asymetric dimethyl-arginine (ADMA) and ameliorates renal injury in non-diabetic chronic in a cholesterol-independent manner. Pharmacol Res 2009; 60(6): 525-8
33. Stenvinkel P et al., Are there two types of malnutrition in chronic renal failure? Evidence for relationship between malnutrition, infla­mmation and atherosclerosis (MIA syndrome) Nephrol Dial Transplant 2000; 31:845-878