Download PDF

R. Iftimovici

Prof. Dr. Radu Iftimovici, Membru titular al Academiei de Științe Medicale

The mythical dan­ce of the fairies meta­phorically identified by Camil Petrescu with the boisterous dance of ideas, both enticed and tortured Daniel Danielopolu, who nurtured the ambition to elaborate a panoramic vision of the way the “living machinery” representing the
human body works.
Not only I, but many others asked themselves this qu­estion: “What was Danielopolu? A physiologist? A cli­nician? A pharmacologist? A philosopher of the bio­logical movement? “The answer is given by one of his pupils, professor Ion Bruckner: “Danielopolu initiated a new age in the development of Romanian clinical me­dicine, achieving unity between clinic and physiopa­thology, between therapy and pharmacology”1.
To this characterization, which I will further ana­lyze, I would add: a restless soul, a person who was not willing to settle with what he found in books, an ambitious character, with a bold dream – to offer the world a unitary interpretation of life based on self-regulation, a point of gathering for studious youngsters.
He was born into a family which had entered the consciousness of the Romanian people 150 years be­fore the birth of the scientist. His grandfather, with whom he shared the same name – Daniil – was an Aromanian from Bitolia. When he settled in Bucharest he married Smaranda Cojocaru. The couple had several children. The girls married prominent personalities of the time: one of them wed Ion Heliade Rãdulescu (who be­came Daniel Danielopolu’s uncle), another married the poet Barbu Paris Mumuleanu, that “voice of pain” as Emines­cu called him. Last, but not least, one of Daniil’s boys, friends with Bãlcescu and, of course with his brother-in-law, owned a printing house where he printed the proclamations and manifestos of the Muntenian
Revolution from 1848. Camil Petrescu wrote about this Danielopol in his novel “Un om printre oameni”.
And since I invited you on a walk down memory lane, I will show you a street named Danielopolu, right by the big Courthouse. It was named after D. Danielopolu, jurist, the scientist’s father, former professor of Romanian law at the University of Bucharest. Later, his son remembered that after he sustained the Baccalaureate he asked his father to help him enroll in the Parisian medical school, witnessing the exodus of young students towards the universities in Paris, Vienna and Berlin. The jurist answered: “Boy, we have the money, but I know that Davila founded a very serious school here. Graduate from here and we’ll see from there on”
This explains why later, in the 30’s, D. Danielopolu was proud to state: “I am a pure product of the Romanian school of Medicine” and when he was granted membership to the French Medical Academy he requested that the Romanian flag be unfurled next to the French flag.
His apprenticeship as a scientific creator was lead under the supervision of a prince: a prince by blood and spirit – Ion Cantacuzino.
Cantacusène, as his French friends used to call the one who recommended himself as an “ambassador of French culture in Romania and one of Romanian culture in France” introduced the “Pasteur spirit” to Bucharest through his newly founded Experimental Medicine Laboratory (1904). This “spirit” was based on the perfect combination of worthiness, ambition and a wide biological perspective, a combination which allowed the researchers of human medicine, veterinary medicine, naturalists and chemist to work in perfect harmony.
Daniel Danielopolu was brought to this laboratory by his friend Constantin Ionescu-Mihaileşti and found other great minds – the brothers Mihai and Alecu Ciucă (veterinary medicine), Dumitru Combiescu, Francisc Iosif Rainer, Alexandru Slătineanu etc.
The prince made a lasting impression. He was born, and above all educated, to lead a scientific school. Time passed with long laboratory hours and in corpore long discutions, a successful, or failed endeavor on the peeks of abstract thinking, literature and music (it was odd how Cantacuzino, an arduous francophile, loved Wagner’s music and often travelled to Bayreuth to meet the singing – Nibelungs praising the German people’s braveness).
All these young minds had first tried to get close to the “iceberg” Victor Babeş, but “The German” as he was called with malevolence by the employees of Pasteur – Paris had a way of keeping his distance from everybody else which drove away even the most patient of his disciples. There is a considerable difference regarding scientific results between Babeş and Cantacuzino. Babeş is a lonely peek, as high in the Alps of European science as Robert Koch, Emile Roux, August von Behring, Alphonse Laveran, Camillo Golgi or Ramon y Cajal. Cantacuzino remains a tall hilltop, but one who offers beautiful scenery, with springs and glades appealing not only to young minds in search of a model, but also to the great thinkers of that time.
It was the natural course of things. Cantacuzino graduated from the famous Parisian high school “Louis le Grand”, founded before the French Revolution (his bench mate was a certain Romain Roland) and he graduated twice from Sorbonne (Literature and Natural Sciences) before graduating Medical School. Interested in what he called the most important biomedical discovery of the second half of the XIXth century – phagocytosis – the Romanian-byzantine prince was hired in Ilia Ilici Mecinikov’s laboratory from the Pasteur Institute in Paris. It is a well known fact that Mecinikov was also of Moldavian descend. His origins can be traced to Apostol Milescu, the brother of Nicolae Milescu, a scholar and boyar also known as The Snub because his nose was sliced off without mercy when he plotted to seize power and become king.
Mecinikov was quite eccentric: his dying wish was that after his passing he would be burned in the incinerator used for animals utilized in experiments and that his ashes would be placed on one of the library shelves. His wish was respected and Cantacuzino later remembered: “I myself moved the one who discovered cellular immunity in order to get the book I needed”
Cantacuzino’s field was bacteriology, the preparation of serums and vaccines, health management (he was Minister of Health and Work between 1931 and 1932) and the ongoing fight against tuberculosis. A few enthusiastic youngsters joined him, animating the Experimental Medicine Laboratory founded in 1904. Some of these disciples followed his footsteps: Alexandru Slătineanu, D. Combiescu, Mihai and Alecu Ciucă, Ștefan Irimescu, Petre Condrea, Gh. Zotta etc. D. Danielopolu and N. Gh. Lupu chose a different path – they embraced clinical medicine.
Although the history of medicine as it was written after 1920 considers Danielopolu a cardiologist, neurophysiologist and pharmacologist well-known in Europe, it could not overlook his affinity for infectious diseases (he was “contaminated” by these preoccupations ever since he was Cantacuzino’s assistant between 1905 -1912). Confronted with the great Exanthematic Typhus Epidemic (1916-1919) the scientist published in 1919 a vast monograph on this subject2. It is important to remember that this publication had no previous model. It is the first modern monograph on exanthematic typhus, as in that time the only available theoretical bibliographic sources were two articles signed by Charles Nicolle (Noble Prize recipient), Georges Blanc and Ernest Conseille from the Pasteur Institute in Paris, published between 1909 and 1913 in which they made a summary description of the disease and proved the role played by lice as vectors of the infectious agent.
Danielopolu’s great passion, even since his final years of college was Cardiology. He never abandoned it even as he ventured to explore unfamiliar fields like neurophysiology (especially the functionality of the components belonging to the vegetative life system, writing an impressive monograph in French3 and theoretical pharmacology, closely connected to therapeutics4.)
His first challenge on the European scientific stage occurred in 1909, before he was 25 years old. His opponent was a renowned Parisian clinician of his epoque: Louis Henry Vaquez (1860-1936). The dispute was centered on the intravenous treatment with strophantin in heart failure. At that time, this treatment was successfully used in Europe’s clinics, but sometimes it lead to the death of the patient. Danielopolu associated strophantin with atropine, injecting the first only in increasing fractionated doses, starting with 1/16 of a mg and continuing with 1/8, ¼, ½, etc. He proved that the mortal shock which sometimes accompanied the injection of non-fractionated strophantin was an effect of cholinesterase decay and acetylcholine accumulation, leading to bradycardia and in the end, cardiac arrest5. L.H. Vaquez admitted that Danielopolu was right and adopted his method, which was later introduced by Iuliu Hațieganu in the clinic he led in Cluj-Napoca.
Danielopolu made other contributions to the field of Cardiology, such as the description of auricular atrial fibrillation occurring in patients under treatment with digitalis. The first case had been described by the American J. Mackenzie in 1910. Danielopolu was the second to describe such a case in 1916. The Romanian cardiologist’s conclusions are adopted by William H. Resnik 8 years later, in 1924. Resnik was a professor at J. Hopkins University. It is important to remind ourselves that Resnik also cites C.C. Iliescu in the bibliography of his article dedicated to transient atrial fibrillation after digitalis treatment (C.C. Iliescu was the co-author of two articles published in “Heart” magazine – 1921-1922, together with T. Lewis). As we can see, Romanian cardiologists of the 1916-1926 decade, where we should also mention Bazil Theodorescu, had the full attention of their colleagues abroad.
In the same area, heart diseases, Daniel Danielopolu proposed a surgical procedure to cure angina pectoris: suprastellate neurotomy – a method contrary to the one proposed by Thoma Ionescu, who excised the entire left sympathetic chain together with the stellate ganglion. It is also worth noting Danielopolu’s attempts to treat arterial hypertension by splanchno-solarectomy.
It was speculated both in the prewar period, as well as after, that Danielopolu was keen on I.P. Pavlov’s nerve
theorem. Even more so, as soviet internists from the ‘30’s and ‘40’s were very interested in the Romanian scientist’s concept that stated in 1938 “Clinical observation is only the beginning of scientific research. In order to complete the research we must determine the trigger mechanisms of the pathological phenomena”. In other words, physiology and physiopathology should be the foundation of any diagnostic and therapeutic de­cision6. The present day idea of “targeted therapy” was then just a feeble seed, but it is not paradoxical that Danielopolu introduced, during that exact time, in his works the idea of non-specific pharmacology (we shall follow this idea further in the article).
The soviets quickly translated one of his books on angina pectoris and dedicated a column in the USSR Encyclopedia to Danielopolu, calling him “one of the most notable clinicians of our century”. The book on angina pectoris has a special role in explaining its pathogenesis. Danielopolu launched for the first time in Europe a theory proposing a biocybernetic model. The so called “vicious cycle” used by D. Danielopolu to explain the pathogeny of asthma and visceral pain is the emergence of the concept of negative feed-back and complete regulation.
Daniel Danielopolu’s vaguely contemptuous attitude towards Ștefan Odobleja and his work – „Psichologie consonantique” drew considerable negative apprecia­tion. Danielopolu granted him only a few minutes and did not have the patience to listen to his arguments. He promised that he would read his book, but I believe he never did, since Danielopolu never wrote a review on the matter, even though Şt. Odobleja’s “law of reversibility” recommends him as precursor of the biocybernetic theory. We must not forget that cybernetics developed, with the proper clarifications, only in 19487. This was made possible through the brilliant collaboration between Norbert Wiener – a mathematician and Arthuro Rosenblueth – a physiologist from Harvard University, between 1938 and 1948, leading to the theorem on “command, control and communications for machines and living organisms”.
No scientist, indifferent of how brilliant he would be, could elaborate a theoretical system, a vast synthesis (as Danielopolu aimed to achieve), without using some fundamental ideas emitted by the thinkers that preceded him.
As I stated before, one of these great minds was I.P. Pavlov (1840-1936, Nobel Prize laureate in 1904). In the same field, Danielopolu was aware of Rudolf Magnus’ conclusions (1873-1927) on the reflexes present in the cerebral trunk (Körperstellung, Berlin, 1924). He was also interested in the existence of neuro-neural and neuro-muscular synapses, proven by Willy Kühne (1837-1900). Kühne was Claude Bernard’s disciple and had the boldness to contradict his mentor’s hypothesis: curare does not act on the nervous terminations, but on the “border” (NB: read synapse) between the nerve
and muscle. The Romanian was contemporary with the discovery of chemical mediators of nervous impulses by Otto Loewi (1873-1961) and Henry Hallet Dale (1875-1968), a discovery rewarded with the Nobel
Prize in 1936.
Last, but not least, Charles Scott Sherrington’s (1857 – 1952) papers on the absolute antagonism between excitation and inhibition was suspicious to Danielopolu, not in the way that he denied it, but rather in the sense that it would be a more complex process.
The ambition to create a synthesis of the interpretation of life phenomena and especially to understand the amazing equilibrium stated by homeostasis was also born from D. Danielopolu’s desire to understand car­diac physiology and pathology. It is well known that Danielopolu had an obsession for the concept of ho­­meostasis even from his early years as a doctor, re­cog­ni­zing Claude Bernard’s theorem (18598) regarding the constancy of the internal environment as the corner-stone to understanding the complex processes taking place in a living organism. If the great physiologist from the “College de France” thought that this concept applied only to the liquid compartments of the body (blood, lymph), Danielopolu understood that solid components also had a type of homeostasis as did cellular and subcellular components.
By the end of the 1920’s D. Danielopolu’s arsenal of information was enriched with comprehensive notions of endocrinology. He was a strong supporter of Charles Ed. Brown-Sequard’s concept that “every tissue, every organ has its own internal secretion”, a concept as valid these days as it was at the time it was emitted.
Considering all these innovative ideas stated before him, Danielopolu did not adhere to the concept that a type of absolute antagonism governs the functionality of the vegetative nervous system (which also has a central role in cardiac physiology and pathology) as implied by Ch. S. Sherrington, R. Magnus and their disciples. Following extensive research and experiments (1915-1925) the Romanian scientist came to the conclusion that a type of cross-stimulation antagonism represents the regulation mechanism for vegetative functions, circulation, digestion, excretion and immunity. This type of antagonism does not imply a total annihilation of the opposing force. The exciting force triggers even from its debut a contrary response, inhibition, which limits the excitation from the moment it occurs and in its turn is replaced by it. Thus excitation generates inhibition and inhibition generates excitation.
This cross-stimulation mechanism, as Danielopolu called it, can be well observed in the dynamics of the Acetylcholine (Ach) – Noradrenalin (Nad) system. Ach, a parasympathetic chemical mediator, induces bradycardia. But even from the beginning of its effect the “opposing force” is initiated – Nad, chemical mediator for the sympathetic nervous system, initiating a tachycardic response. At the same time Nad initiated, through cross-stimulation, the release of its antagonist, Ach.
These ideas, supported by undeniable experimental data, were presented in his memorable 2 volume monograph “Le système de la vie nerveux végétative” – Paris, 1932 – and lead to a few conclusions with great impact on medicine worldwide. These conclusions are:

• Cross-stimulation antagonism leads to more than just the minimal permanent tonus, as Danielopolu called it, but also to an automatism regarding every aspect of a human being. By referring to this mechanism as a “circular system” he realized the complexity and the dimensions of feed-back re­gulatory processes, thus becoming a prominent pre­cursor of biocybernetics
• Accepting the idea that cross-stimulation is the general mechanism for maintaining an equilibri­um for the various bodily functions lead to a new problem – defining the systems and means of achieving this equilibrium. D. Danielopolu supports the idea of a tight connection between the CNS and endocrine glands. Practically, the whole body is controlled by a cerebro – endocrine – executor sys­tem, as he used to call it, each component being permanently connected to the other. He also stated that all the functions of a human organism are subordinate and integrated by this system, an idea later accepted on a worldwide scale.
• The equilibrium provided by the minimal tonus is achieved in the executor cell, a concept which also proved to be accurate

Danielopolu’s modern approach to pharmacology was another result of his ambitious personality and it was introduced to the current principles of drug therapy. Immediately after the Second World War, he envi­sioned an interesting concept of non-specific pharmacology, partly confirmed by recent studies. According to him any drug has a dual effect on the test subjects. The specific effect manifests itself strictly on the organic target (cellular and molecular). This was confirmed by the discovery of cross-membrane or nuclear receptors and in general, by the role played by the G proteins in the deliverance of the chemical message carried by a specific drug. The non-specific action, just as real and often common to several groups of drugs and physical therapeutic agents is dedicated to the important integrative systems, mainly to the neuro-endocrine system (Danielopolu referred mainly to the vegetative nervous system and the influence of drugs on the equilibrium of chemical mediators, enzyme, mineral ions, vitamin and hormone homeostasis). This non-specific effect of drugs has also been demonstrated. Moreover, when the agonist “bonds” with the receptor, the specificity of this “bond” can be perfect in some cases, but imperfect in others. This is true both on a cellular and nuclear mithocondrial receptor level. At the time Danielopolu had the courage to think about the non-specific action of drugs (1938-1948) the scientific scene was dominated by the specificity dogma imposed by “the ideatic dictator” Paul Erlich at the end of the 19th century. Erlich was the one who proposed the notion of receptors and agonist – receptor specific binding.
Was Danielopolu a mere clinician and a fervent theorist focusing on living organisms? Not at all. He was also a passionate actor in the play of everyday medicine and even took part in the social and political events of his time. In 1935 he created the Medical Academy (today’s Medical Sciences Academy) and in 1948 he founded the Institute for normal and pathological physiology which was named after him. The later was dissolved by an aberrant decree issued in 2002. He was also the mentor of several clinicians and scientists who earned their place and fames both on a national and international level10-16.

Hora mitică a ielelor identificată metaforic de Camil Petrescu cu dansul nestăvilit al ideilor, l-a sedus, dar şi chinuit pe mereu neliniştitul Daniel Danielopolu, cel care de tânăr a cultivat ambiţia de a elabora o viziune generalizatoare a modului în care funcţionează „maşina vie” a organismului.
Nu numai eu, dar şi mulţi alţii s-au întrebat: „Ce a fost de fapt Danielopolu?” Un fiziolog? Un clinician? Un farmacolog? Un gânditor al mişcării biologice? Răs­pun­sul ni-l dă unul dintre elevii săi, profesorul Ion Bruckner: „Danielopolu a deschis o nouă etapă în dez­vol­tarea clinicii româneşti, realizând o unitate între cli­nică şi fiziopatologie, între terapeutică şi farmaco­lo­gie”1.
La această caracterizare pe care o voi detalia, aş adăuga: un neliniştit, un veşnic nemulţumit de ceea ce găsea în cărţi, un mare ambiţios care visa să ofere lumii un sistem unitar de interpretare a viului bazat pe autoreglare, un pol de agregare pentru tinerii studioşi.
Venea dintr-o familie intrată în conştiinţa naţiei române de peste 150 de ani înainte de naşterea savantului. Bunicul său, care purta acelaşi nume, Daniil, era aromân din Bitolia. Aşezat pe meleaguri dâmboviţene, se însurase cu Smaranda Cojocaru din târgul Bucureştiului. Cei doi au avut mai mulţi copii. Fetele s-au măritat cu oameni de vază: una dintre ele cu Ion Heliade Rădulescu (devenit astfel unchi al lui Daniel Danielopolu), alta cu poetul Barbu Paris Mumuleanu, acel „glas de durere” cum îl numeşte Eminescu. În fine, unul dintre băieţii lui Daniil, prieten cu Bălcescu şi, desigur, cu cumnatul său, I. Heliade Rădulescu, a ţinut o tipografie în care a tipărit proclamaţiile şi manifestele revoluţiei muntene de la 1848. Camil Petrescu a scris despre acest Danielopol în romanul său „Un om printre oameni”.
Şi pentru că tot v-am invitat la o plimbare pe „malul gârlei”, vă voi arăta, chiar lângă tribunalul mare, o stradă, Danielopolu. Ea poartă numele juristului D. Danielopolu, tatăl savantului, fost profesor la Universitatea din Bucureşti de drept roman. Mai târziu, fiul său îşi amintea că după bacalaureat, văzând exodul tinerilor spre universităţile de la Paris, Viena sau Berlin, i-a cerut tatălui său să îl ajute să se înscrie la Facultatea de Medicina din Paris. Răspunsul juristului a sunat cam aşa: „Măi, băiete, bani avem, dar eu ştiu că Davila a înfiinţat aici o şcoală foarte serioasă. Fă-o întâi pe asta şi apoi vom mai vedea.”
Aşa se face că, mai târziu, prin anii ’30, D. Danielopolu nu ezita să spună: „Sunt produsul pur al şcolii româneşti de medicină”.Iar atunci când i s-a acordat la Paris titlul de membru al Academiei de Medicină, D. Danielopolu a cerut ca, alături de drapelul francez, să fie arborat şi cel românesc.
Ucenicia de creator ştiinţific şi-a făcut-o la un prinţ. Prinţ de sânge şi prinţ de spirit: Ion Cantacuzino.
Cantacusène, cum îi spuneau amicii francezi celui căruia îi plăcea să se recomande „ambasador al culturii franceze în România şi al culturii române în Franţa”, transplantase la Bucureşti, în nou înfiinţatul său Laborator de Medicină Experimentală (1904) aşa-numitul „spirit pasteurian” care consta în împletirea vredniciei, ambiţiei şi a unei viziuni biologice largi, în care slujitorii medicinei omului, cei ai medicinii veterinare, naturaliştii şi chimiştii lucrau într-o deplină concordie.
D. Danielopolu, adus în acel laborator de către prietenul său, Constantin Ionescu-Mihăieşti, i-a găsit acolo şi pe alţi colegi, fraţii Mihai şi Alecu Ciucă (de la Medicină Veterinară), Dumitru Combiescu, Francisc Iosif Rainer, Alexandru Slătineanu ş.a.
Prinţul i-a făcut o puternică impresie. Era născut şi mai ales educat să ajungă şef de şcoală ştiinţifică. După orele de lucru în laborator, discuţii peste discuţii in corpore, zbor reuşit sau frânt în sferele abstractului ştiinţific ori al literaturii şi muzicii (ciudat cum Cantacuzino, francofil înflăcărat, adora muzica lui Wagner şi fugea adesea la Bayreuth să-i întâlnească pe nibelungii-cântăreţi ce proslăveau vitejia neamului germanic).
Toţi aceşti tineri încercaseră iniţial să se apropie de „icebergul” Victor Babeş. „Neamţul”, cum îi spuneau mârâit şi răuvoitor cei de la Pasteur – Paris era însă de o sobrietate şi o distanţare care-i gonea şi pe cei mai răbdători dintre discipoli. Între Babeş şi Cantacuzino există o diferenţă apreciabilă în ce priveşte aportul ştiinţific. Babeş este un pisc arid, cam tot atât de înalt în Alpii ştiinţei europene precum Robert Koch, Emile Roux, August von Behring, Alphonse Laveran, Camillo Golgi, Ramon y Cajal. Cantacuzino rămâne un deal înalt, dar împodobit cu păduri, izvoare şi poieni în care se adunau, în cenaclu, nu numai junii în căutarea unui model, ci şi marii oameni de cultură ai vremii.
Era firesc să fie aşa. Cantacuzino, absolvent al vestitului liceu parizian „Louis le Grand”, înfiinţat înainte de revoluţia franceză, unde fusese coleg de bancă cu un oarecare Romain Roland, absolvise, înainte de medicină, două Sorbone: de litere şi de ştiinţele naturii. Atras de ceea ce el considera cea mai fantastică descoperire bio-medicală a celei de-a doua jumătăţi a secolului XIX, fagocitoza, prinţul bizantino-român a intrat în laboratorul lui Ilia Ilici Mecinikov, de la Institutul Pasteur din Paris. Cum bine se ştie, Mecinikov avea în vine şi sânge moldav. Descindea şi din Apostol Milescu, fratele spătarului şi cărturarului Nicolae Milescu, zis şi Cârnu deoarece, luându-şi nasul la purtare şi uneltind să devină domn, şi-a văzut podoaba facială retezată fără milă.
Om cam trăznit acest Mecinikov: a lăsat cu limbă de moarte ca după ce-şi dă ultima suflare, să fie ars în cuptorul în care se incinerau animalele ieşite din experienţe, iar urna să-i fie aşezată pe unul din rafturile bibliotecii. Zis şi făcut. Eu însumi „l-am dat mai încolo” pe cel care descoperise imunitatea celulară, ca să pot lua cartea ce mă interesa.
Meseria lui Cantacuzino era bacteriologia, prepararea de seruri şi vaccinuri, organizarea sanitară (ministru al Sănătăţii şi Muncii 1931-1932) şi lupta împotriva tuberculozei. I s-au alăturat cu entuziasm câţiva tineri, care au dat viaţă laboratorului de medicină experimentală înfiinţat de prinţ în 1904. Unii dintre aceşti juni i-au mers pe urme: Alexandru Slătineanu, D. Combiescu, fraţii Mihai şi Alecu Ciucă, Ştefan Irimescu, Petre Condrea, Gh. Zotta ş.a. D. Danielopolu şi N. Gh. Lupu au luat un alt drum, cel al clinicii.
Deşi în istoria medicinei de după 1920, D. Danielopolu este socotit a fi fost un cardiolog, neurofiziolog şi farmacolog de talie europeană nu puteau trece cu vederea valenţele sale de infecţionist (contaminat „de aceste preocupări încă de pe vremea când era asistentul lui I. Cantacuzino), respectiv 1905-1912. Confruntat cu tragedia marii epidemii de tifos exantematic din anii 1916-1918, savantul a publicat în 1919, la Paris, o vastă monografie cu acest subiect2. De reţinut este faptul că această lucrare n-a avut niciun model. Este prima monografie modernă asupra tifosului exantematic, în epocă neexistând, ca sursă teoretică de documentare decât două memorii semnate de Charles Nicolle (premiul Nobel), Georges Blanc şi Ernest Conseille, de la Institutul Pasteur din Paris, apărute în 1909 şi 1913, care descriau sumar boala şi dovedeau rolul păduchelui ca vector al agentului infecţios.
Marea iubire a lui Danielopolu, încă din perioada ultimilor ani de studenţie, a fost cardiologia.
N-a abandonat-o nicio clipă chiar dacă s-a aventurat să exploreze şi alte continente necunoscute precum neurofiziologia (în special funcţionalitatea elementelor sistemului vieţii vegetative, unde a scris o impresionantă monografie în limba franceză3 ori farmacologia teoretică strâns legată de terapeutică4.)
Prima colaborare în arena europeană a ideilor a avut loc în 1909, pe când nu împlinise încă 25 de ani. Adversarul, un gladiator cu mare faimă în epocă: clinicianul parizian Louis Henri Vaquez (1860-1936). Subiectul disputei: tratamentul intravenos cu strofantină în insuficienţa cardiacă. Un asemenea tratament se aplica în clinicile europene ale vremii cu succes, dar şi cu accidente mortale. Danielopolu a asociat atropina cu strofantină, ultima injectând-o i.v. doar în doze fracţionate, crescânde, începând cu 1/16 dintr-un mg şi continuând cu 1/8, ¼, ½, etc. El a arătat că şocul mortal care uneori încheia dramatic inocularea i.v. a strofantinei nefracţionate, se datora descompunerii colinesterazei şi cumulului de acetilcolină care bradicardiza inima până la stopul cardiac5. În cele din urmă L.H. Vaquez a recunoscut că Danielopolu avea dreptate și a adoptat metoda sa, pe care, de altfel, a introdus-o după 1920 şi Iuliu Haţieganu în clinica sa de la Cluj.
O altă intervenţie în acelaşi domeniu al cardiologiei s-a referit la fibrilaţia auriculară pasageră în timpul tratamentului cu digitală. Primul caz fusese descris de americanul J. Mackenzie în 1910. Cea de-a doua semnalare pe plan mondial aparţine lui D. Danielopolu şi este din 1916. Concluziile cardiologului român care acuza cumulul toxic sunt însușite și comentate opt ani mai târziu, în 1924 de către William H. Resnik, profesor la J. Hopkins University. Interesant este că W.H. Resnik îl citează în bibliografia articolului său dedicat fibrilaţiei atriale tranzitorii post terapie cu digitală şi pe C.C. Iliescu, coautor cu T. Lewis, a două lucrări apărute în „Heart” (1921-1922).
Cum se observă, cardiologii români ai deceniului 1916-1926, la care putem să-l adăugăm şi pe Bazil Theodorescu, se aflau în primul plan al atenţiei confraţilor de peste hotare.
În fine, în acelaşi domeniu al bolilor de inimă, D. Danielopolu a propus şi un procedeu chirurgical de tratament în angor pectoric: neurotomia suprastelară, metodă contrară metodei propuse de Thoma Ionescu care extirpa întregul lanţ simpatic stâng, împreună cu ganglionul stelat. Notabile sunt şi încercările lui Danielopolu de a trata hipertensiunea arterială prin splahnosolarectomie.
S-a speculat, atât în epoca antebelică, cât şi după aceea, atracţia lui Danielopolu faţă de doctrina nervistă a lui I. P. Pavlov. Aceasta cu atât mai mult cu cât interniştii sovietici din anii ’30-’40 s-au arătat extrem de interesaţi de concepţia savantului bucureştean care scria în 1938 „observaţia clinică nu este decât începutul cercetării ştiinţifice. Pentru a completa cercetarea trebuie stabilit mecanismul de producere a fenomenelor patologice”. Cu alte cuvinte, fiziologia şi fiziopatologia trebuie să stea la baza oricărei aprecieri diagnostice şi mai ales terapeutice6. Era în germen ideea „terapiei ţintite” de azi şi nu e nimic paradoxal în faptul că, exact în acei ani, a debutat în opera lui Danielopolu şi ideea farmacologiei nespecifice (a se vedea mai departe).
Sovieticii i-au tradus rapid o carte dedicată anginei pectorale şi i-au dedicat încă din 1930 o rubrică în „Marea Enciclopedie” a U.R.S.S., care îl caracterizează astfel: „unul dintre cei mai de seamă clinicieni ai primei jumătăţi a veacului nostru”.
Cartea despre angina pectorală are o semnificaţie deosebită în explicarea patogeniei. Danielopolu avansează pentru prima oară în Europa o teorie de tip biocibernetic. Acel aşa-numit „cerc vicios”, care în opera lui Danielopolu se regăseşte şi în explicitarea patogeniei astmului bronşic ca şi în cazul durerii viscerale, nu este altceva decât intrarea în arenă a feedback-ului negativ, cel al reglării complete.
S-a comentat, de altfel, negativ pentru Danielopolu atitudinea sa vag dispreţuitoare faţă de medicul militar Ştefan Odobleja şi a sa „Psychologie consonantique”. Danielopolu l-a primit doar pentru câteva minute şi nu a avut răbdare să-i asculte argumentele. A promis că-i va citit cartea, dar nu cred s-o fi făcut-o deoarece nu există nici măcar o recenzie de câteva rânduri semnată Danielopolu, în ciuda faptului că aşa-numita „lege a reversibilităţii” elaborată de Şt. Odobleja, aplicabilă în domeniul viului, îl recomandă şi pe el ca precursor al viziunii biocibernetice. Să nu uităm că cibernetica a apărut, de fapt, cu clarificările de rigoare, abia în 19487, după ce în deceniul 1938-1948 „teoria comenzii, controlului şi comunicaţiilor în maşini şi organismele vi”i s-a cristalizat în urma fructuoasei colaborări dintre matematicianul Norbert Wiener şi fiziologul Arthuro Rosenblueth de la Universitatea Harvard.
Este ştiut faptul că nu a existat vreun om de ştiinţă, oricât de genial ar fi fost el, care să fi elaborat un sistem teoretic, o sinteză vastă (cum a dorit s-o facă Danielopolu) fără să fi folosit şi câteva pietre ideatice aşezate la temelie de alţii.
Aşa cum afirmam, una dintre acestea a fost teoria reflexelor condiţionate elaborată de I.P. Pavlov (1840-1936, laureat Nobel în 1904). În acelaşi domeniu, Danielopolu era la curent cu concluziile lui Rudolf Magnus (1873-1927) asupra reflexelor trunchiului cerebral (Körperstellung, Berlin, 1924). Dovezile privind existenţa sinapselor neuro-nervoasă şi neuro-musculară, aduse de germanul Willy Kühne (1837-1900) l-au interesat de asemenea. W. Kühne, discipolul lui Claude Bernard, a avut îndrăzneala să-şi contrazică maestrul: curara nu acţionează la nivelul terminaţiei nervilor, ci la nivelul „graniţei” (citeşte „sinapsei”) dintre terminaţia nervoasă şi muşchi. Savantul român a fost contemporanul descoperirii mediatorilor chimici ai transmiterii influxului nervos de către Otto Loewi (1873-1961) şi Henry Hallet Dale (1875-1968), realizare distinsă în 1936 cu premiul Nobel.
În fine, lucrările lui Charles Scott Sherrington (1857-1952) asupra antagonismului de tip absolut dintre excitaţie şi inhibiţie i-au indus lui Danielopolu mari îndoieli şi bănuiala că acest proces nu se realizează atât de simplu.
Ambiţia de a crea un sistem sintetic de interpretare a fenomenelor vieţii şi mai ales de a înţelege uimitoarea constanţă a homeostaziei, a pornit tot din cercetările sale dedicate fiziologiei şi patologiei cardiace. Este ştiut că Danielopolu a fost obsedat, încă din primii ani ai carierei sale medicale, de homeostazie, apreciind că teoria constanţei mediului intern elaborată de Claude Bernard în 18598 este piatra de temelie a înţelegerii modului în care funcţionează organismul. Iar dacă marele fiziolog de la „College de France” se limita la a judeca homeostazia doar ca pe o proprietate a compartimentelor lichidiene ale organismului (sânge, limfă), Danielopolu a înţeles că există şi o homeostazie a componentelor solide, în final a structurilor celulare şi subcelulare.
În arsenalul său de informaţii a intrat, la sfârşitul anilor ’20, şi endocrinologia. Şi-a însuşit pe deplin aforismul lui Charles Ed. Brown-Sequard (mereu actual) „fiecare şesut, fiecare organ are secreţia sa internă”9.
Înarmat cu toate aceste idei premergătoare, Danielopolu nu a acceptat ideea după care în domeniul funcţionalităţii sistemului nervos vegetativ (SNV), esenţial implicat şi în fiziologia şi patologia cardiacă, ar exista un antagonism de tip absolut, cum credeau Ch. S. Sherrington, R. Magnus şi discipolii lor. După experienţe minuţioase (1915-1925), savantul bucureştean a tras concluzia că în reglarea funcţiilor vieţii vegetative, circulaţie, digestie, excreţie, apărare imunitară, acţionează un antagonism interstimulant. În acest tip de antagonism nu se produce o anihilare totală a forţei contrare. Forţa excitatoare declanşează încă de la începutul acţiunii ei, reacţia contrară, inhibiţia, care odată apărută pune o limită excitaţiei, şi care la rându-i generând inhibiţie, îi cedează locul. Deci excitaţia generează inhibiţia, iar inhibiţia – excitaţia.
Acest mecanism de interstimulare cum l-a numit Danielopolu, se poate vedea cu claritate în dinamica cuplului Acetilcolină (Ach) – Noradrenalină (Nad). Ach, mediatorul chimic al parasimpaticului, produce bradicardie. Dar chiar de la începutul acţiunii sale se declanşează „forţa contrară”, respectiv secreţia de Nad – mediatorul chimic al simpaticului, generator de tahicardie. Dar Nad a şi declanşat, prin interstimulare, secreţia antagonistului Ach ş.a.m.d.
Aceste idei sprijinite pe fapte experimentale de necontestat, expuse în monumentala sa monografie în două volume „Le système de la vie nerveux végétative”, Paris, 1932, au impus câteva concluzii ce au avut răsunet în medicina universală. Ele ar fi:

• Antagonismul interstimulant duce în final nu nu­mai la realizarea a ceea ce Danielopolu numea to­nus permanent minimal, ci şi la realizarea unui auto­matism în funcţionarea „maşinii vii” a organis­mului. Numind acest automatism „mecanism circular” el realiza realitatea şi vastitatea proceselor de autoreglare cu feedback, dovedindu-se astfel a fi un precursor de talie europeană o bio­ciberneticii.
• Dacă mecanismul antagonismului interstimulant reprezintă modalitatea generală prin care se realizează echilibrul diferitelor funcţii ale organismului, s-a pus problema definirii aparatelor şi căilor prin care se realizează acest echilibru. D. Danielo­polu impune ideea unei strânse colaborări între SNC şi glandele cu secreţie internă. Practic nu există nicio clipă o „despărţire” între aceste două sis­teme, ci organismul este dirijat de un sistem cor­tico-endocrino-efector, cum se exprima sa­vantul român. El afirma, de asemenea, că absolut toate funcţiile sunt subordonate şi integrate de acest sistem, fapt unanim acceptat ulterior pe plan mondial.
• Echilibrul din tonusul minimal se realizează la ni­ve­lul celulei efectoare, concept dovedit, de asemenea, a fi perfect valabil.

Modernitatea gândirii lui D. Danielopolu în farmacologie, tradusă în practica terapiei medicamentoase, este o altă latură a personalităţii savantului. Imediat după cel de-Al Doilea Război Mondial, savantul a elaborat o interesantă concepţie asupra farmacologiei ne­spe­cifice, în parte confirmată de studiile recente. După el, oricare dintre medicamente posedă o acţiune dublă asupra subiecţilor. Acţiunea specifică cu adresă directă şi strict limitată asupra ţintei organice (celulară şi moleculară în final) este în prezent confirmată prin descoperirea receptorilor transmembranari sau nucleari şi, în general, al rolului jucat de proteinele G atât în transmiterea mesajului chimic al respectivului medicament. Acţiunea nespecifică, la fel de reală şi adesea comună mai multor clase de medicamente sau agenţi fizici terapeutici, se adresează marilor sisteme integratoare şi în primul rând, celui neuro-endocrin (la Danielopolu era vorba în primul rând de SNV şi de influenţa medicamentelor asupra echilibrului mediatorilor chimici şi a homeostaziei enzimelor, ionilor minerali, vitaminelor şi hormonilor).
În prezent, această acţiune nespecifică a medicamentelor este pe deplin confirmată. Mai mult, în anumite cazuri, chiar la nivelul celular, cât şi a receptorilor nucleari şi mitocondriali, atunci când agonistul cuplează receptorul, specificitatea acestei „lipiri” poate fi perfectă, dar şi imperfectă. Oricum, în anii în care Danielopolu a avut îndrăzneala să gândească la latura nespecifică a acţiunii medicamentelor (deceniul 1938-1948), domina încă autoritar dogma specificităţii, impusă la sfârşitul secolului XIX de „dictatorul ideatic” Paul Ehrlich, părintele teoriei receptorilor şi al cuplării strict specifice agonist-receptor.
A fost Danielopolu doar un clinician şi un avântat teoretician al viului? Nicidecum. A fost şi un pasionat participant la cotidianul profesiunii medicale şi chiar la viaţa social-politică a timpului său. Creator în 1935 al Academiei de Medicină (azi Academia de Ştiinţe Medicale) şi al Institutului de fiziologie normală şi patologică (1948) care i-a purtat numele, desfiinţat printr-un decret aberant în 2002, el a fost în acelaşi timp şi mentorul unor clinicieni-cercetători care şi-au câştigat un merituos renume în ţară şi peste hotare10-16.

Bibliografie

1. I. Bruckner. O sută de ani de clinică medicală românească. St. și Cercet. De Med. Int., București; 1969: IX (1): 48.
2. D. Danielopolu. Le Thyphus Exanthématique. Masson éd., Paris, 1919.
3. D. Danielopolu. Le système nerveux de la vie végétative. Paris, Masson éd., 1932.
4. D. Danielopolu. Probleme de farmacodinamie nespecifică. Ed. Academiei Române, București, 1954.
5. D. Danielopolu. Tratamentul bolilor de inimă prin injecțiuni intravenoase de strofantină. Rev. Științelor Medicale; 1909: vol. 4:148.
6. D. Danielopolu. L’ évolution de la clinique médicale en Roumanie, în „La Médicine en Roumanie”, Bucarest, p. 55.
7. N. Wiener. Cybernetics or control and communication in the animal and the machine. J. Wiley and Sons, New York, 1948
8. Cl. Bernard. Leçons sur les propriétés physiologique et les altérations pathologiques des liquides de l’organisme. Paris, 1859; vol. 1:42-44.
9. Ch. Ed. Brown-Sequard et A. d’Arsonval. Recherches sur les extraits liquides retirés des glandes et d’autres. Arch. de phisiology normale et pathologique, Paris, 1891.
10. Baltă N. Institutul de fiziologie normală şi patologică D. Danielopolu. Trecut, prezent şi posibil viitor. Revista Medicală Română 2009; LVI, 2:158-166.
11. Davidescu Gr. Daniel Danielopolu. Ed. Ştiinţifică 1968, Bucureşti.
12. Duţescu B. şi Marcu N. Ştiinţele medicale între cele două războaie mondiale, în „Istoria ştiinţelor în România” (Medicină), Ed. Academiei Române 1980, Bucureşti, pp.123-128.
13. Iftimovici R. Daniel Danielopolu în „Fişe pentru o istorie a ştiinţelor româneşti”, Revista „Familia”, Oradea 1973; 8:18.
14. Iftimovici R. Un precursor al biociberneticii, Daniel Danielopolu, în „Creaţie românească în biologia universală”, Ed. Albatros, Bucureşti 1977; 160-178.
15. Milcu Şt. M., D. Danielopolu, prefaţă la „Opere alese” de Ed. Academiei Române, Bucureşti,1960: p.5.
16. Resnik H.W. Transient auricular fibrillation following digitalis therapy, with observations upon the reaction to atropine. The Journal Of Clinical Investig 1924; vol. 1(3): 181-195.