Download PDF

Predictori ai beneficiului clinic în terapia de resincronizare cardiacă – o nouă speranţă

Terapia de resincronizare cardiacă (TRC) este asociată cu revers-remodelarea, proces caracterizat prin reducerea volumelor ventriculare stângi, având ca rezultat îmbunătăţirea funcţiei sistolice şi diastolice. Date recente sugerează că procesul de revers-remodelare poate fi folosit pentru a prezice răspunsul pacienţilor la terapia de resincronizare.
Premiza studiului de faţă a constat în folosirea evaluă­rii combinate a factorilor asociaţi cu un răspuns favo­ra­bil de revers-remodelare după terapia de resincro­ni­zare asociată cu defibrilator implantabil (TRC-D) pen­tru a prezice răspunsul clinic la acest device.
Populaţia studiului a cuprins 1761 de pacienţi (97%) înrolaţi în MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial With Cardiac Resynchronization Therapy), pentru care au fost disponibile informaţii complete la înrolare despre datele clinice, ecocardiografice şi cele de laborator.
Ecocardiogramele au fost efectuate conform unui pro­­tocol specific studiului la înrolare, înainte de im­plan­ta­rea device-ului (n = 1809), şi la un an. Ecocar­dio­­grame – pereche, de la înrolare şi de la 12 luni, cu dis­pozi­tivul funcţional, au fost disponibile la 718 din 1089 de pacienţi trataţi cu CRT-D (66%).
Din punct de vedere al evaluării ecocardiografice, răs­punsul la terapie a fost definit ca procent al reducerii volumului telediastolic al ventriculului stâng (VTDVS), evaluat la înrolare şi după un an. Ca alternati­vă, răspunsul la terapie a mai fost evaluat ca procent al re­d­ucerii volumului telesistolic al ventriculului stâng (VTSVS) şi prin dicotomizarea reducerii procentuale a volumelor cardiace (au fost prezise reduceri de 10% şi de 15% ale VTDVS şi respectiv VTSVS, bazate pe studii anterioare ce au evaluat răspunsul la TRC).
Endpoint-ul primar al studiului privind răspunsul clinic a fost definit ca un prim eveniment legat de insuficienţa cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară pe perioada urmăririi. Endpoint-urile secundare au constat în prima apariţie a insuficienţei cardiace, deces de cauză cardiovasculară sau avansarea la o clasă NYHA > II. Modificarea testului de mers de 6 minute la 1 an după înrolare şi decesul de orice cauză au fost evaluate de asemenea ca endpoint-uri secundare.
Studiul a fost elaborat în trei etape. Într-o primă eta­pă au fost identificaţi factorii asociaţi cu un răspuns ecocardiografic favorabil la TRC-D printre cei 718 pacienţi cărora le-a fost alocat dispozitivul (66%), cu TRC-D activ timp de un an şi cu ecocardiograme pe­re­che disponibile atât de la înrolare, cât şi de la un an după înrolare. Prin analiza de regresie a braţului cu TRC-D, au fost identificaţi 7 factori (din 31 de covaria­bile candidate) ca fiind strâns asociaţi cu un răspuns eco­car­diografic fa­vo­rabil: sexul feminin, etiologia non­is­che­mică a car­dio­miopatiei, durata QRS >150 ms, pre­zenţa blocului de ramură stângă pe ECG la înrolare, spitalizarea pentru in­suficienţă cardiacă (IC) la orice mo­ment înainte de înrolare, VTDVS >125 mL/m2 (dea­supra primei quar­tile) şi volumul atriului stâng <40 mL/m2 (sub prima quartilă) la înrolare. După selectarea celor 7 cova­ria­bile, fiecăreia i-a fost atribuită o valoare numerică, bazată pe efectul său relativ în modelul de regresie. Modelul de regresie a arătat că aportul cel mai mic a fost pentru spitalizarea anterioară pentru IC; contribuţia a fost intermediară pentru sexul feminin, cardiomiopatia nonischemică, blocul de ramură stângă, QRS >150 ms şi VTDVS; cea mai mare contribuţie a fost pentru volumul atriului stâng.
În a doua etapă a fost constituit un scor al răspunsului la TRC-D, prin evaluarea combinată a contribuţiei re­lative a factorilor identificaţi ca fiind asociaţi cu un răspuns ecocardiografic favorabil la TRC-D.
În cea de-a treia etapă a fost evaluat beneficiul clinic al terapiei de resincronizare cardiacă asociată cu defibrilator implantabil versus terapia bazată doar pe cardiodefibrilator implantabil (CDI). Endpoint-ul primar a fost atins la 20% dintre pacienţi, iar endpoint-ul secundar la 35% dintre pacienţi. Analiza datelor a arătat că în cazul pacienţilor din quartila cu scorul de răspuns cel mai scăzut, TRC-D nu s-a asociat cu o redu­cere semnificativ statistică a riscului de IC sau deces, com­parativ cu terapia bazată doar pe CDI (HR=0,87, p=0,52); printre pacienţii aflaţi în quartilele a doua şi a treia ale scorului de răspuns TRC-D s-a asociat cu redu­ceri ale riscului de 33% (p=0,04) şi respectiv 36% (p=0,03); în cazul pacienţilor din quartila scorului de răs­puns cres­cut, TRC-D a fost asociată cu o reducere de 69% (p=0,001) a riscului de IC sau deces. Un pattern similar, arătând o corelaţie directă semnificativă între reducerea riscului asociată cu TRC-D şi quartilele sco­rului de răspuns, a rezultat când a fost evaluat end­point-ul secundar (p=0,002).
Printre pacienţii din quartila scorului de răspuns crescut, TRC-D a fost asociată cu o reducere semnifica­tivă a riscului de deces de orice cauză, comparativ cu terapia bazată doar pe CDI (HR=0,39; 95% CI 0,16-0,98; p=0,04). Prin urmare, ratele de mortalitate la 3 ani în quartila scorului de răspuns crescut au fost semni­ficativ mai mari în grupul cu terapie bazată doar pe CDI (8%) comparativ cu grupul cu TRC-D (5%; log-rank p=0,039 pentru diferenţa de mortalitate în timpul ur­măririi). În contrast, printre pacienţii cu un scor de răs­puns scăzut, TRC-D nu s-a asociat cu un beneficiu sem­ni­ficativ de supravieţuire (HR=1,07; 95% CI 0,72-1,59; p=0,05).
Concluzia studiului este că factorii asociaţi cu un răspuns ecocardiografic favorabil la TRC-D pot fi utilizaţi pentru a identifica pacienţii care vor obţine un beneficiu clinic prin implantarea device-ului. Mai mult, studiul a arătat că gradul răspunsului clinic la TRC-D este direct legat de numărul de factori asociaţi cu răspunsul ecocardiografic prezenţi la fiecare pacient. Dacă vor fi validate pe populaţii similare de recipienţi ai TRC-D, aceste descoperiri pot fi folosite pentru o mai bună selecţie a pacienţilor pentru terapia de resincronizare cardiacă.
Trebuie specificate şi câteva limite ale studiului: pacienţii înrolaţi în MADIT-CRT au fost urmăriţi pentru o medie de 2,4 ani; prin urmare, sunt necesare studii suplimentare pentru a valida consistenţa acestor rezultate pe termen lung. Trebuie subliniat, de asemenea, că rezultatele obţinute privind factorii asociaţi cu un răspuns ecocardiografic (şi contribuţia lor relativă la răspunsul clinic) la TRC-D sunt aplicabile doar populaţiei înrolate în MADIT-CRT, deci pacienţi cu simptomatologie cardiacă uşoară. (Goldenberg I, Moss AJ, Hall WJ et al. Predictors of Response to Cardiac Resynchroniza­tion Therapy in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial With Cardiac Resynchronization The­rapy (MADIT-CRT). Circulation 2011;124:1527-1536)
(LL)

Dispozitivele CRT/ICD în diagnosticul acutizărilor insuficienţei cardiace

În plus faţă de capabilităţile terapeutice deja dovedite, de scădere a morbidităţii şi mortalităţii pacienţilor cu in­suficienţă cardiacă, dispozitivele de tipul CRT sau ICD ar putea avea un rol în diagnosticul precoce al acu­ti­zărilor insuficienţei cardiace. Prezicerea decompen­sării cardiace ar putea permite interveţia terapeutică promptă, înainte de apariţia semnelor obiective de in­su­ficienţă cardiacă şi ar putea duce la scăderea spitalizărilor prin insuficienţă cardiacă.
Ghidurile actuale recomandă monitorizarea greutăţii corporale ca marker al statusului volemic, dar creşterea în greutate s-ar putea să nu fie o metodă suficient de sensibilă pentru a detecta decompensarea simptomatică a insuficienţei cardiace. De aceea a apărut conceptul de redistribuţie a fluidelor mai degrabă decât retenţia volemică globală. Dispozitivele de tip CRT şi ICD ar putea detecta redistribuţia fluidelor la nivel pulmonar prin monitorizarea impedanţei intratoracice.
Principiul metodei este măsurarea zilnică a impedanţei electrice între electrodul din ventriculul drept şi dispozitivul implantat subcutan, acumularea intratoracică a fluidelor scăzând impedanţa curentului electric la nivel pulmonar. Principiul măsurării impedanţei intra­toracice este mai vechi de 40 de ani, fiind iniţial uti­lizat pentru măsurarea debitului cardiac, cu electrozi plasaţi extern, la nivel cutanat. O dată cu apariţia noilor dispozitive implantabile, sunt în derulare studii care analizează aplicabilitatea clinică a metodei.
Unul dintre studiile recente (prospectiv, multicentric) care a analizat sensibilitatea şi valoarea predictivă pozitivă a monitorizării impedanţei intratoracice în pre­zicerea spitalizării pentru insuficienţă cardiacă este SENSE-HF. Autorii acestui studiu au determinat durata şi magnitudinea scăderii impedanţei intratoracice la 501 de pacienţi cu CRT-D sau ICD implantate de novo, majoritatea aflaţi în clasă funcţională NYHA II şi III, cu FEVS sever redusă (26±8%) şi QRS ≥120 ms. Studiul s-a desfăşurat în 3 etape: etapa iniţială, în primele 6 luni, protocol dublu-orb; în a doua etapă, open-label, o alertă sonoră indică pacientului schimbarea în statusul volemic, respectiv scăderea impedanţei intratoracice; în etapa a treia se poate interveni asupra tratamentului în funcţie de datele obţinute în urma monitorizării impedanţei intratoracice.
La nivelul tuturor etapelor studiului, sensibilitatea im­pe­danţei intratoracice de detectare a spitalizărilor de­ter­minate de insuficienţa cardiacă nu a depăşit 42,1%, iar valoarea predictivă pozitivă a fost mai mică de 37,9%. Încă nu sunt publicate rezultatele etapei a treia,
re­feritoare la impactul ajustării terapeutice ghidate de mo­ni­torizarea impedanţei intratoracice asupra spi­ta­li­ză­­rilor pentru insuficienţa cardiacă.
Alte studii care au analizat impedanţa intratoracică au arătat o corelaţie bună între impedanţa intratoracică şi presiunea medie în capilarul pulmonar (MIDHeFT) sau o corelaţie moderată cu debitul cardiac şi nicio co­­re­laţie cu presiunile de umplere ventriculare stângi (ESCAPE).
Este posibil ca integrarea mai multor parametri care pot fi înregistraţi de dispozitivele implantabile, incluzând variabilitatea frecvenţei cardiace, activitatea pacientului, alături de înregistrarea variaţiei impedanţei intratoracice să ofere o metodă mai sensibilă de depistare a agravării insuficienţei cardiace. În momentul de faţă însă dovezile nu susţin în mod cert utilizarea impedanţei intratoracice pentru monitorizarea statusului volemic şi diagnosticul decompensării insuficienţei cardiace (Conraads VM, Tavazzi L, Santini M et al. Sensitivity and positive predictive value of implantable intrathoracic impedance monitoring as a predictor of heart failure hospitalizations: the SENSE-HF trial. European Heart Journal 2011; 32, 2266–2273) (MSA)

Reversibilitatea efectului anticoagulant al rivaroxabanului şi al dabigatranului

În ultima jumătate de secol, antivitaminele K au cons­tituit tratamentul de bază al afecţiunilor tromboembolice. Deşi eficienţa lor este dovedită, există dificultăţi im­portante în administrarea lor fără riscuri. În acest con­text, introducerea în practica clinică – încă limitată – a unor noi anticoagulante cu administrare orală constituie un mare pas înainte. La acest moment vorbim în primul rând despre dabigatran (inhibitor direct al trom­binei) şi rivaroxaban (inhibitor direct al factorului X activat) – ambele aprobate pentru prevenţia trombo­ze­lor venoase profunde în chirurgia ortopedică electivă, iar primul fiind de asemenea înregistrat în SUA şi Canada pentru prevenţia accidentului vascular cerebral în fibrilaţia atrială. Deşi avantajele lor sunt certe – timp de înjumătăţire mai scurt, un profil farmacodinamic previzbil, absenţa unui antidot reprezintă un minus.
În acest sens, studiul (transversal, randomizat, controlat placebo) al autorilor din Amsterdam, publicat în luna octombrie în revista Circulation, şi-a propus să eva­lueze posibilitatea de a utiliza concentrat de complexe de protrombină (CCP) pentru a neutraliza efectul anti­coagulant al acestor agenţi.
Au fost incluşi 12 bărbaţi sănătoşi care au primit timp de 2 zile şi jumătate, dabigatran sau rivaroxaban. În a 3-a zi, au fost internaţi în spital, unde li s-a administrat fie CCP, fie un volum similar de soluţie salină şi s-au recoltat probe de sânge în intervalul următor de 24 de ore. După 11 zile, au primit celălalt anticoagulant sub acelaşi protocol.
S-au utilizat dabigatran în doze de 150 mg de 2 ori/zi, rivaroxaban – tablete de 20 mg administrate de 2 ori/zi şi CCP (concentrat de factori procoagulanţi II, VII, IX, X, proteinele C şi S) în doze de 50 U/kgc – în doze similare celor administrate în studii anterioare (pe modele animale). Se menţionează că nu s-au înregistrat com­plicaţii hemoragice majore.
Pentru evaluarea efectului anticoagulant şi, respectiv, a efectului de neutralizare a CCP s-au utilizat teste de laborator standard. Astfel, rivaroxabanul a prelungit semnificativ timpul de protrombină de la 12,3±0,7 sec la 15,8±1,3 sec (p=0,001). CCP a inversat imediat această modificare la 12,8±1 sec (semnificativ statistic). Efec­te similare au fost obţinute şi când s-a utilizat po­ten­ţialul trombinic endogen. În cazul dabigatranului, totuşi nu s-a observat o neutralizare cu rată similară, in­diferent dacă s-a utilizat timpul parţial de activare a trom­boplastinei (APTT), potenţialul trombinic endogen (ETP) sau timpul de coagulare la ecarina (ECT), su­gerând că fie CCP nu este eficient în a determina re­ver­sibilitatea efectului anticoagulant, fie dozele nu sunt adecvate.
Concluzia autorilor a fost că efectul anticoagulant al rivaroxababului a fost neutralizat de către CCP (şi anume în mod specific de Cofact – denumirea comercială a produsului utilizat în studiu), fără însă ca în cazul dabigatranului să se înregistreze un astfel de efect. Rezultatul acestui studiu – primul de acest fel la oameni – are implicaţii potenţiale în practica clinică, dar sub rezerva că sunt necesare studii suplimentare care să confirme efectul CCP (în diferite forme disponibile) la pacienţii cu hemoragii.
În acelaşi număr al revistei, Elisabeth Battinelli publică un editorial privitor la articolul menţionat, ridicând câteva întrebări – pe de o parte legate de studiu – printre alte elemente aduce în discuţie faptul că tipul şi dozele de CCP, cu proprietăţile specifice ale fiecărui compus disponibil pe piaţă pot influenţa efectul de neutralizare (există formule de 3 vs 4 factori activaţi sau inactivaţi). Pe de altă parte discută mijloacele disponibile la oră actuală pentru a inversa rapid efectul anticoagulant în situaţii clinice de urgenţă, cu hemoragii importante. Măsurile suportive constituie prima linie (întreruperea medicamentului, compresia mecanică, intervenţii de hemostază chirurgicală, suport transfuzional, sau in­clusiv administrarea de cărbune). Deşi cu rezultate neconcludente până în prezent, se citează utilizarea de factor VII activat recombinat, şi că ultima opţiune dializa. Când toate aceste măsuri eşuează, CPP îşi pot găsi utilitatea, cel puţin în cazul rivaroxabanului, cu menţiunea că administrarea lor nu e fără risc (şi editorialul se referă la riscul protrombotic asociat, de avut în vedere la pacienţii care necesită anticoagulare). În plus, se consideră că foarte puţini pacienţi dintre cei care utilizează medicamentele în discuţie, ar putea necesită un antidot pentru neutralizarea efectului anticoagulant. La bază afirmaţiei stau studiile Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY), Prevention of Embolic and Thrombotic Events în Patients With Per­sistent Atrial Fibrillation (PETRO), Regulation of Co­a­gulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism (RECORD) – care arată rate mici de sângerare, cu un raport risc-be­ne­ficiu favorabil. În acest context, autoarea concluzio­nează că deşi balanţa risc trombotic-risc hemoragic con­tinuă să aibă un impact puternic asupra gândirii cli­ni­cienilor, prezenţa antidoturilor care ar permite un con­trol rapid al sângerărilor nu poate avea un efect decât favorabil în a înclina balanţa în favoarea acestor medicamente de nouă generaţie. (Eerneberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK et al. Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects. Circulation 2011;124:1573-1579) (LA)

Rivaroxabanul rescrie istoria prevenţiei secundare a sindromului coronarian acut

Mult aşteptatele rezultate ale trialului clinic ATLAS ACS 2-TIMI51 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis in Myocardial Infarction 51) au fost recent publicate în “The New England Journal of Medicine”. Rivaroxabanul, mediatizatul inhibitor selectiv şi direct al factorului Xa, a reuşit să suprindă prin rezultatele spectaculoase obţinute în prevenţia secundară a sindromului coronarian acut. Adăugarea la tratamentul standard a unei doze reduse de Rivaroxaban, ar putea reprezenta o nouă stategie de tratament la aceşti pacienţi.
Experienţa clinică a arătat existenţa unui risc crescut de recurenţă al evenimentelor acute coronariene sub tratament medicamentos standard corect administrat. Întrucât medicaţia anticoagulană a redus acest risc rezidual, incriminat a fost excesul de trombină ce persistă după un accident ischemic coronarian. De-a lungul ultimelor două decenii s-a dorit descoperirea unui prototip: un anticoagulant uşor de administrat şi monitorizat, care asociat la tratamentul antiagregant standard recomandat după un sindrom coronarian acut, să reducă riscul rezidual de deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral. A fost studiată administrarea concomitentă a antiagregantelor plachetare cu warfarina, heparina cu greutate moleculară mică (dalteparină) şi ulterior cu inhibitorii direcţi ai trombinei (ximelagatran), fără însă a fi atinsă ţinta de beneficiu clinic, biodisponibilitate şi profil acceptabil de siguranţă. Având în spate rezultatele favorabile obţinute de către inhibi­torii de factor Xa cu adminstrare orală în prevenţia trombozei venoase profunde şi a tromboembolismului s-a încercat utilizarea acestora şi în scopul reducerii riscului cardiovascular la pacienţii cu sindrom coronarian acut recent. Studiul cu Apixaban a fost întrerupt prematur în anul 2010, datorită riscului crescut de hemoragie majoră, în absenţa unei reduceri semnificative a evenimentelor ischemice.
Eficienţa Rivaroxabanului în diminuarea riscului re­zi­dual asociat sindroamelor coronariene acute a fost de­monstrată iniţial într-un studiu de faza II (ATLAS ACS-TIMI46). Întrucât dozele mari (5-20 mg) testate au fost asociate cu un risc hemoragic crescut, a fost conceput un trial de faza III, ATLAS ACS 2-TIMI51, care a urmărit efectul clinic al Rivaroxabanului administrat în doze mici, de două ori pe zi: 2,5 mg respectiv 5 mg versus placebo. În intervalul noiembrie 2008-septembrie 2011 au fost înrolaţi 15 526 pacienţi cu sindrom co­ronarian acut (angină instabilă şi infarct cu şi fără supradenivelare de segment ST) care la scurt timp de la eveniment (în medie 4,7 zile) au primit Rivaroxaban, aso­ciat medicaţiei standard. De-a lungul perioadei de ad­ministrare a inhibitorului selectiv de factor Xa (în me­die 13,1 luni) s-a înregistrat o reducere semnificati­vă a ratei evenimentelor cardiovasculare la pacienţii care au primit Rivaroxaban (8,9%) versus lotul placebo (10,7%).
Beneficiul în termeni de supravieţuire, cu reducerea semnificativă a deceselor de cauză cardiovasculară (2,7% vs. 4,1% placebo, P = 0,002) şi a mortalităţii de orice cauză (2,9% vs. 4,5% placebo, P = 0,002) a fost obţinut doar pentru administrarea de Rivaroxaban în doză mică (2,5 mg/zi). Efecte favorabile au fost raportate în toate tipurile de sindroame coronariene acute, iar tromboza intrastent a fost semnificativ redusă în comparaţie cu lotul control.
După cum era de aşteptat, în lotul tratat cu Rivaroxaban au fost înregistrate mai frecvent hemoragii majore (2,1% pentru rivaroxaban vs. 0,6%, p<0,001) şi he­moragii intracraniene (0,6% pentru rivaroxaban vs. 0,2%, p = 0,009) în comparaţie cu placebo. Rivaroxabanul este în opinia autorilor studiului o opţiune atractivă de tratament, care are ca principal efect advers un risc mai înalt de sângerare decât placebo, dar similar warfarinei sau enoxaparinei, fără însă a fi asociat cu o creştere semnificativă a hemoragiilor fatale (0,3% vs. 0,2% placebo, p = 0,66).
Se impune definirea termenului de tratament standard al sindromului coronarian acut. La momentul realizării studiului acesta consta în doză mică de aspirină şi o tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). Astfel, administrarea de Rivaroxaban poate fi în prezent acceptată doar în această asociere. Fără studii suplimentare, rezultatele nu pot fi extrapolate la asocierea cu antiagregantele cu eficienţă crescută (Prasugrel, Ticagrelor), care ar putea fi însoţită de hemoragii semnificative. Se impune studierea profilului de siguranţă şi eficacitate pentru utilizarea concomitentă de Rivaroxaban cu aceste antiagregante recomandate de ghidurile actuale de tratament al sindroamelor coronariene acute.
Matthew Row şi Magnus Ohman, experţi în domeniul anticoagulării şi antiagregării plachetare, îşi exprimă în paginile unui editorial (New England Journal of Medicine noiembrie 2011) atât entuziasmul în faţa rezultatelor studiului ATLAS ACS 2-TIMI51, cât şi rezervele legate de administrarea Rivaroxabanului la anumite subgrupuri de pacienţi. Aceştia subliniază numărul redus de pacienţi vârstnici (9% peste 75 de ani) şi ai celor de sex feminin (25%) incluşi în studiul ATLAS ACS 2-TIMI51. Se face apel şi la criteriile de excludere ale studiului: trombocitopenia (<90 000/mm3), anemia (Hb <10g/dl), insuficienţa renală cu clearance al creati­ninei <30 ml/min, hemoragia gastrointestinală semnificativă din ultimele 12 luni, antecedentele de hemoragie intracerebrală, pacientul cu accidental vascular cerebral aflat în tratament antiagregant dual. Experţii consideră că rezultatele obţinute nu ar trebui, în present, extrapolate la pacienţii vârstnici cu comorbidităţi asociate, subgroup care a înregistrat în cadrul studiului rate crescute de sângerare. Este necesară o mai bună înţelegere a rolului Rivaroxabanului la pacienţii cu risc înalt, frecvent întâlniţi în practica clinică, pentru a putea atinge beneficiul clinic cu un risc hemoragic acceptabil. Experţii sunt de părere că, deocamdată, rezultatele acestui studiu reprezintă un progres pentru pacienţii cu sindrom coronarian acut “relativ tineri şi sănătoşi”.
Deşi sunt necesare noi studii care să poată furniza informaţii legate de selecţia, tipul, numărul şi durara tratamentului antitrombotic, rezultatele acestui trial deschid o nouă eră a prevenţiei secundare în sindromul coronarian acut. (Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD et al. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Co­ronary Syndrome N Engl J Med 2011. [Epub ahead of print]) (DB)

Managementul actual al pacienţilor cu hipertensiune pulmonară tromboembolică cronică

În numărul din octombrie al revistei Circulation, Pepke-Zaba et al au prezentat rezultatele unui registru prospectiv internaţional în care au fost colectate date legate de diagnosticul şi managementul terapeutic actual al pacienţilor cu hipertensiune pulmonară tromboembolică cronică (HTPTC). Premiza principală a creării acestui registru internaţional a constat în necesitatea colectării de informaţii legate de incidenţa, istoricul şi urmărirea pacienţilor cu această formă potenţial curabilă de hipertensiune pulmonară, acest registru fiind de altfel prima iniţiativă de colectare prospectivă a datelor pacienţilor cu HTPTC.
Datele colectate au provenit din 26 centre din întrea­ga Europa şi un centru din Canada. Diagnosticul HTPTC
a fost stabilit conform actualelor indicaţii ale Ghi­du­lui European pentru diagnosticul şi tratamentul hipe­r­ten­siunii pulmonare, utilizând la cateterismul car­diac o va­loare a presiunii medii în artera pulmonară peste 25 mmHg cu o presiune capilară blocată sub 15 mmHg. Confirmarea HTPTC a fost stabilită prin exis­ten­ţa anomaliilor la nivelul testului de ventilaţie/per­fu­zie, tomografiei computerizate sau angiografiei pulmo­nare.
În perioada februarie 2007 – ianuarie 2009, 679 pacienţi au fost diagnosticaţi cu HTPTC şi înrolaţi în registru. Pe baza evaluării efectuate de un chirurg specializat, 427 (63,3%) pacienţi au fost declaraţi operabili şi 247 non-operabili (36,6%), 5 pacienţi fiind pierduţi la urmărire. La momentul analizei datelor – 10 luni de la includerea în registru – dintre pacienţii declaraţi operabili, 386 au beneficiat de intervenţia chirurgicală, 37 au refuzat intervenţia şi 7 pacienţi au decedat înaintea efectuării intervenţiei chirurgicale.
Datele epidemiologice şi de istoric au relevat o vârstă medie la stabilirea diagnosticului de 63 de ani, fără existenţa unei repartiţii preferenţiale pe sexe (50,1% bărbaţi). În medie, diagnosticul de HTPTC a fost stabilit la aproximativ 14 luni de la declanşarea simptomelor,
prin­cipalul simptom fiind dispneea (99,1%). La momentul diagnosticului, majoritatea pacienţilor se aflau în clasa funcţională NYHA III sau IV. Nu au existat diferenţe între pacienţii declaraţi operabili şi cei non-operabili în ceea ce priveşte simptomele, clasa funcţională, parametrii hematologici, biochimici şi testele funcţionale pulmonare. Totuşi, pacienţii operabili au prezentat rezulate mai bune în ceea ce priveşte testul de mers de 6 minute, rezultate ce pot fi totuşi interpretate în contextul unei vârste mai tinere a acestor pacienţi comparativ cu grupul non-operabil.
Un element important notat de autori a constat în existenţa unor antecedente embolice pulmonare confirmate la 74,8% dintre pacienţii diagnsoticaţi cu HTPTC, pacienţii declaraţi operabili prezentand în antecedente mai frecvent evenimente embolice pulmonare comparativ cu cei non-operabili (77,5% vs 70%). Acest pro­cent
este superior datelor anterioare din literatură care notau existenţa unor asemenea antecedente la 40-60% dintre pacienţi. În plus, un procent mai mare dintre pacienţii operabili au beneficiat în antecedente de trom­boliză faţă de cei non-operabili (18,5% vs 6,6%). Ana­liza datelor epidemiologice a relevat de asemenea exis­tenţa unei frecvenţe mai mari a trombofiliilor şi a ante­cedentelor familiale de tromboză venoasă profundă la pacienţii operabili, cel mai frecvent defect procoagulant fiind existenţa anticoagulantului lupic/anticorpi antifosfolipidici (10,1%).
Datele diagnostice au relevat o medie a presiunii medii în artera pulmonară de 47 mmHg cu rezistenţa pulmonară mediană de 736 dyn*s*cm-5. Testul de ventilaţie perfuzie a prezentat anomalii la 98,7% dintre pacienţi, angiografia pulmonară demonstrând leziuni proximale la nivelul arterlor pulmonare la 63% dintre pacienţi. 66,7% dintre pacienţi au prezentat disfuncţie de ventricul drept la examenul ecocardiografic.
Elementele legate de managementul terapeutic al aces­tor pacienţi au evidenţiat o frecvenţă mai mare a te­rapiei vasodilatatoare specifice la pacienţii declaraţi non-operabili comparativ cu cei operabili (53,8% vs 28,3%). În grupul pacienţilor operabili, intervenţia chirurgicală a rezultat într-o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor hemodinamici, îmbunătăţire menţinută până la un an postoperator (reducere a rezsitenţei vasculare pulmonare la 248 dyn*s*cm-5 imediat postoperator, valoarea mediană înregistrată la 1 an postoperator fiind de 235 dyn*s*cm-5). Complicaţii postoperatorii au fost înregistrate la 49,2% dintre pacienţi.
Registrul notează diferenţe marcante între centre în ceea ce priveşte definiţia non-operabilităţii, cu variaţii cuprinse între 12% şi 60,9%, centrele cu un volum mai redus de trombendarterectomii pulmonare (maxim 10 pe an) având un procent mai mare de pacienţi declaraţi non-operabili. La momentul analizei datelor, 1 pacient fusese transplantat şi 62 pacienţi decedaseră. Principalele cauze ale decesului au fost complicaţiile postoperatorii şi insuficienţa cardiacă dreaptă.
Autorii comentează că principala informaţie oferită de datele analizate constă în existenţa unor diferenţe în ceea ce priveşte condiţiile medicale asociate între pacienţii declaraţi operabili şi cei non-operabili, sugerând că aceste două grupuri ar reprezenta două subpopulaţii distincte. Pacienţii cu HTPTC incluşi în registru au prezentat numeroase comorbidităţi, boala pulmonară obstructivă cronică fiind cea mai frecventă dintre acestea. În plus splenectomia şi patologia neoplazică a fost mai frecventă întâlnită la aceşti pacienţi comparativ cu alte subgrupuri de hipertensiune pulmonară, autorii accentuând asocierea acestei forme de hipertensiune pul­monară cu un status procoagulant. De asemenea, este accentuată gravitatea afecţiunii, 62 dintre pacienţi de­cedând în timpul perioadei de observaţie. Totuşi, în con­formitate cu datele oferite de diversele centre operatorii unde se efectuează endarterectomia pulmonară, se notează o îmbunătăţire a mortalităţii postoperatorii, aceasta atingând în acest registru 4,7%. În cele din urmă, se comentează o creştere a procentului de pacienţi cu HTPTC ce beneficiază de tratament vasodilatator pulmonar specific. Totuşi, aşa cum autorii notează, existenţa acestor terapii medicamentoase nu ar trebui să întârzie intervenţia chirurgicală având în vedere că studiile nu au evidenţiat o îmbunătăţire a parametrilor hemodinamici preoperator şi un beneficiu în ceea ce priveşte evoluţia postoperatorie.
Drept limite ale studiului sunt notate practic limitele inerente ale oricărui registru: existenţa unor evaluări neprotocolizate şi a unui bias în ceea ce priveşte datele de operabilitate, având în vedere că majoritatea locaţiilor participante la registru sunt centre de referinţă în ceea ce priveşte HTPTC şi endarterectomia pulmonară.
Autorii concluzionează că în practica clinică trebuie să se ţină cont de diferenţele de comorbiditate în ceea ce priveşte pacienţii declaraţi operabili şi non-operabili. În plus existenţa unei variaţii foarte mari în procentul de pacienţi declaraţi non-operabili între diversele centre face necesară o definire clară şi universal acceptată a criteriilor de operabilitate. În cele din urmă, datele colectate în acest registru vor permite o analiză la 3 ani a impactului managementului contemporan a HTPTC asupra supravieţuirii. (Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Results From an International Prospective Registry, Circulation 2011; 124:1973-1981) (SG)

Efectele pleiotrope ale Eplerenonei – rezultatele unui substudiu din EPHESUS

Ghidurile actuale ale Societăţilor de Cardiologie Euro­pene şi Americane recomandă utilizarea antagoniştilor de aldosteron în cazul pacienţilor cu insuficienţă car­diacă (IC) clasă III sau IV NYHA în prezenţa unei FEVS <35%. Indicaţia este de clasă IB, dovezile provenind din două trialuri clinice mari: RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) şi EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). RALES a dovedit ca Spironolactona adăugată tratamentului standard al IC scade morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară (NEJM 1999). EPHESUS a arătat că adaugarea Eplerenonei la tratamentul medical optim reduce morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor cu infarct miocardic acut complicat cu disfuncţie sistolică de ventricul stâng şi IC (NEJM 2003).
Scopul substudiului din EPHESUS a fost să determine dacă beneficiul Eplerenonei asupra supravieţuirii este dependent de efectul diuretic şi cel de cruţare al potasiului.
În cadrul substudiului au fost analizaţi peste 6000 de pacienţi cu IC secundară unui infarct miocardic acut complicat cu disfuncţie sistolică de VS, înrolaţi la maxim 2 săptămâni de la evenimentul acut şi urmăriţi la 1 şi 3 luni. Pacienţii au fost randomizaţi pentru Eplerenonă 25 mg/zi sau placebo pentru prima lună şi Eplerenonă 50 mg/zi sau placebo până la 3 luni. Eplerenona a fost adăugată tratamentului medical optim constând în IECA sau blocanţi ai receptorilor de angiotensină, betablocant, diuretic, antiagreagant şi statină. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative între grupul cu Eplerenona şi cel placebo în ceea ce priveşte vârsta, simp­tomatologia IC, FEVS (33%), numărul proceduri­lor de revascularizare percutană, nivelul de bază al po­tasiului seric, funcţia renală şi medicaţia cardiovasculară.
Efectul diuretic a fost definit post-hoc, folosind ca valoare cut-off mediana efectului diuretic observat în grupul control. În ambele grupuri, efectul diuretic a fost estimat prin scăderea în greutate, reducerea volumului plasmatic şi determinarea proteinemiei. Volumul plasmatic a fost calculat în baza unei formule care utilizează valorile hemoglobinei şi hematocritului înainte şi după tratamentul diuretic.
Efectul de cruţare al potasiului a fost definit ca variaţia faţă de nivelul de bază al K în grupul Eplerenonă raportat la mediana variaţiei în grupul placebo.
Outcome-urile utilizate au fost decesul de toate cauzele, decesul de cauză cardiovasculară, spitalizările de cauză cardiovasculară şi moartea subită. Următorii factori au fost testaţi ca potenţial asociaţi cu outcome-ul: medicaţia de studiu, efectul diuretic, efectul de cruţare al K, vârsta, rata filtrării glomerulare (calculată prin MDRD), valoarea tensiunii arteriale.
Efectul diuretic şi de cruţare al K a fost observat după prima lună atât în grupul Eplerenonă cât şi în grupul placebo, însă magnitudinea sa a fost semnificativ mai mare în grupul Eplerenonă. În a treia lună aceste diferenţe s-au menţinut semnificative statistic doar pentru efectul de cruţare al K, nu şi pentru cel diuretic.
În ceea ce priveşte outcome-ul, reducerea volumului plasmatic (nu şi scăderea în greutate) şi efectul de cruţare al K au fost asociate cu o îmbunătăţire de la 11% la 19%, respectiv de la 12% la 34% a majorităţii outcome-urilor testate, independent de utilizarea Eplerenonei şi fără interacţiuni semnificative.
Analiza multivariată a principalilor determinanţi ai outcome-ului cardiovascular a arătat că efectul Eplerenonei este independent de efectele diuretice şi de cruţare a potasiului, fără interacţiuni semnificative.
Limitările substudiului sunt legate în principal de utilizarea unor definiţii nestandardizate, post-hoc, ale efectului diuretic şi de cruţare al K, raportate la valorile din grupul placebo, dar şi de urmărirea acestor efecte pe o perioadă limitată de timp, rezultatele neputând fi extrapolate pe termen lung.
Investigatorii concluzionează că deşi Eplerenona are efect diuretic şi de cruţare a K, şi fiecare din aceste efecte este asociat cu îmbunatăţirea outcome-ului cardiovascular, într-un model multivariat beneficiul Eplerenonei este independent de aceste efecte. Astfel beneficiul Eplerenonei asupra outcome-ului cardiovascular poate fi explicat prin posibilele sale efecte pleiotrope, protectoare cardiovascular, care pot implica remodelarea ventriculară şi vasculară, incluzând sinteza colagenului şi efecte asupra funcţiei endoteliale şi imune. (Rossignol P, Menard J, Fay R, Eplerenone Survival Be­ne­fits in Heart Failure Patients Post-Myocardial Infarc­-
tion Are Independent From its Diuretic and Potassium-Sparing Effects Insights From an EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) Substudy J Am Coll Cardiol 2011;58:1958–66)(MSA)

Rubrică realizată de Diana Botezatu (DB), Laura Antohi (LA), Luiza Lupaşcu (LL), Mihaela Silvia Amzulescu (MSA), Sorin Giuşcă (SG).